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中国医学类论文 支架内再狭窄的发生机制及血清学因子预测的研究进展

2018-12-12 15:57:43来源:组稿人论文网作者:婷婷

  摘要:

  经皮冠状动脉介入治疗(PCI)和冠状动脉搭桥手术(CABG)是目前治疗冠状动脉疾病(CAD)首选的治疗策略。对于决策CAD患者治疗是接受手术血运重建还是经皮血运重建对每一个医生都具有极大挑战性。目前PCI是CAD治疗的主要手段,但支架内再狭窄(ISR)是PCI治疗后不可避免的问题。基于这个问题,本文主要阐述ISR的发生机制,其与患者自身因素、病变及支架相关因素以及炎症反应紧密相关。ISR的发生、发展过程是由内膜增生和血管重塑之间的平衡以及炎症反应共同决定,故炎症标志物对ISR的出现具有一定的预测价值。最后本文综述分析了CAD和ISR相关的血清学因子,希望PCI术后通过这些血清学因子的检测,发现变化进行较早的干预治疗,从而达到预防ISR发生的作用。

  冠状动脉粥样硬化性心脏病

  冠状动脉粥样硬化性心脏病(coronary atherosclerotic heart disease,CAD),又被称为缺血性心脏病(ischemic heart disease,IHD),是一组疾病的总称,其中包括:稳定型心绞痛、不稳定型心绞痛、心肌梗死以及心源性猝死等,同时也是心血管疾病中最为常见的疾病类型。CAD是由于冠状动脉血管发生动脉粥样硬化病变从而引起该血管管腔的狭窄或阻塞,继而造成心肌缺血以及缺氧或坏死而导致的心脏病,也是动脉粥样硬化器官病变中最为常见的一种类型,且由于CAD的高发病率和高死亡率,已成为严重危害人类身体健康以及生活质量的常见慢性疾病。

  2013年的统计结果显示,CAD已经成为全球导致死亡最常见原因,其中死亡814万例,占全球死亡人数的16.8%,而在1990年只占全球死亡人数的12%。2010年研究统计结果显示,CAD是全球范围内造成超过700万人死亡的主要原因,而在1990年CAD在全球范围内仅造成520万人死亡。同时,CAD可以影响任何年龄段的个体,且随着年龄逐渐增长CAD的发病更为常见,其中男性比女性更容易受到影响。据估计,仅占全世界人口20%的南亚大陆却负担着全世界60%心血管疾病,这可能是遗传易感性和环境因素共同作用的结果。有研究表明,2010年美国年龄大于65岁有20%人患有CAD,45~64岁有7%人患有CAD,18~45岁有1.3%人患有CAD;且美国每年大约有60万人死于CAD,根据现有数据估算其中40岁男性中将有一半在未来发展成CAD,40岁女性中将有三分之一在未来发展成CAD。同时CAD已经是美国20岁以上人群死亡最常见的原因之一。在我国由于经济的快速发展以及人民生活质量的大幅提高,特别是在人口老龄化加剧,膳食结构不合理,运动量和劳动量减少,吸烟,酗酒,高血压,糖尿病以及社会压力等因素的综合作用,CAD的发病率和死亡率也呈现出逐年上升的趋势。

  CAD常见的症状是胸部疼痛或身体上肩膀、手臂、背部、颈部或下巴感觉不适,偶尔会感觉到心痛,通常症状发生在运动或是情绪紧张等情况下,呼吸急促时也可能会发生,有时没有症状。心脏病的发作通常被称作心肌梗塞,其主要是由于血流的限制导致心肌细胞的局部缺血、缺氧最终引发心肌细胞的死亡;心肌梗塞导致心脏肌肉损伤、心肌细胞死亡以及心肌疤痕的形成;慢性冠状动脉的重度狭窄可引起短暂性脑缺血,导致室性心律的失常,还可能会诱发心室颤动导致死亡。一般情况下,动脉粥样硬化发生使得动脉内层变得更生硬,肿胀部位伴随钙沉积,脂肪沉积以及异常炎症细胞的作用形成血小板斑块。钙磷酸盐在血管肌细胞层的沉积,在动脉硬化中不仅发挥着重要的作用,而且可诱导早期的冠状动脉粥样硬化,这一机制同样发生在慢性肾脏病和血液透析的钙化防御转移机制中。虽然这些患者肾功能不全,但是几乎百分之五十的人死于冠状动脉疾病,其中形成的血小板斑块可以进入动脉,引起局部血流的阻塞。但是在CAD患者可能只有一个或是两个,甚至几十个血小板斑块在他们的冠状动脉中,最终可能形成最严重的形式即慢性完全闭塞病变(chronic total occlusion,CTO)。

  冠状动脉粥样硬化性心脏病治疗的选择

  心脏手术和介入性心脏病治疗是CAD首选的治疗策略,其中干预治疗主要选择新一代药物洗脱支架(drug-eluting stent,DES)来治疗复杂的CAD并发挥抗血栓形成的作用。同时,随着心脏外科手术技术的进步,心脏外科医生也通过改进在非体外循环下实施双边左乳内动脉移植血管重建术的微创手术。所以对于CAD治疗策略的决择需要医生根据病人实际情况进行评估,并结合结果选择合适的经皮冠状动脉介入治疗(percutaneous coronary intervention,PCI)或冠状动脉搭桥手术(coronary artery bypass graft,CABG)治疗,从而到达较好的预后。

  最新的多中心SYNTAX临床随机对照试验研究,分析1800例严重的CAD患者接受CABG手术和PCI治疗的预后,其中所有的研究患者都随机接受CABG手术或是使用紫杉醇洗脱支架(paclitaxel-eluting stent,PES)的PCI治疗,并记录12个月内PES-PCI和CABG治疗的主要不良心血管疾病以及脑血管事件(major adverse cardiovascular and cerebrovascular events,MACCE)的发生率。通过5年的随访研究表明,CABG手术的MACCE发生率为24.2%,显著低于PES-PCI治疗的37.5%(P<0.01);CABG手术的死亡事件发生率为9.2%,显著低于PES-PCI治疗的14.6%(P<0.01);CABG手术的心肌梗死(myocardial infarction,MI)发生率为3.3%,显著低于PES-PCI治疗的10.6%(P<0.01);CABG手术的新生血管发生率为12.6%,显著低于PES-PCI治疗的25.4%(P<0.01);而中风的发生率在CABG手术和PES-PCI治疗中分别为3.4%和3.0%(P=0.66),无统计学差异。结果表明CABG手术在生存率和MI发生率方面优于PES-PCI治疗,可能是因为患者动脉粥样硬化负担的加重所引起的。同时CABG手术和PES-PCI治疗不仅可以恢复下游近端冠状动脉病变位置的血流量,而且也可能会提供保护作用在远端血流方面防止形成新的病变。特别是在严重的CAD治疗中CABG手术在血运重建方面明显不及PES-PCI治疗。

  另外一个5年随访的左主干病变(left main,LM)患者SYNTAX临床试验,同样比较了CABG手术和PCI治疗的预后。研究结果表明CABG手术的MACCE发生率为31%,PCI治疗的36.9%(P=0.12),无统计学差异;但是CABG手术的中风发生率为14%,显著高于PCI治疗的5%(P=0.03<0.05);PCI治疗的血运重建发生率为26.7%,显著高于CABG手术的15.5%(P<0.01)。通过SYNTAX得分分层研究发现,患者SYNTAX得分≤32且接受PCI治疗的生存率显著增加;患者SYNTAX得分>32且接受CABG手术的MACCE发生率显著降低,该结果与现行的推荐指南保持一致。由于PCI治疗可以增加新生血管的发生率而CABG手术可以增加中风发生率,故应根据病人实际情况以及治疗目的合理的选择CAD治疗策略。

  PCI不仅可以缩短CAD患者的康复时间,还能大幅降低创伤面积特别是给濒临阻塞的患者带来了血管的通畅挽救了患者的生命,故PCI已经广泛的应用于临床治疗,目前全世界每年新完成支架植入术170万次,其中我国每年新增加18万。同时PCI可以通过支架疏通冠状动脉血管狭窄部分官腔,从而改善心肌血流灌注,缓解患者病情,降低心脏病发生率,越来越多的心血管疾病患者通过PCI对冠状动脉血运重建(Target Vessel Revascularization,TVR),同时进行有效的二级预防,依赖生活方式的改变、并存其他疾病的治疗以及系统的药物治疗。虽然目前DES术后可将冠状动脉血管管腔再狭窄率降到10%以下,但是外源性的支架植入还是可以引起血管内皮的损伤以及血管内皮细胞的增生,再伴随有血栓的形成,最终支架内的再狭窄问题是不可避免的。所以支架内再狭窄与CAD的介入治疗发展相生相伴,是心血管疾病介入治疗后防治研究最重要的一个问题。

  支架内再狭窄的发生机制

  支架内再狭窄(in-stent restenosis,ISR)是指复查冠状动脉造影显示支架植入处血管官腔狭窄程度≥50%,以支架远端的正常血管作为参照血管,支架两端后5mm范围内新增生性血管病变也作为支架相关的再狭窄病变。根据再狭窄长度与支架的关系,现ISR临床分类在Mehran等人分类的基础上再分为5类:①局灶型(local),ISR长度≤10mm,局限于支架内,绝大多数的支架内再狭窄为此类型,其危险性低于其他四个类型;②弥漫型(diffuse),ISR长度>10mm但局限于支架内;③增生型(proliferative),ISR长度>10mm且延伸到支架以外;④特殊型(special),ISR长度较长,再狭窄发生迅速,症状严重,极可能出现急性心机梗死。特殊型是病变的加重型,在一定程度上可能发展为下一级闭塞级,增加急性心肌梗死的风险;⑤闭塞型(occlu-sive),支架内完全闭塞,即按照心肌梗死溶栓治疗临床实验(thrombolysis in myocardial infarction,TIMI)血流评定为TIMI 0级。闭塞型已经使病变的血管完全梗阻,是这些类型中最危险的类型。患者自身的因素、支架的选择及植入过程、冠状动脉病变部位及情况以及炎症反应的发生对ISR的发生、发展和预后都起着十分重要的作用,故理解这些因素对防治ISR有着重要的意义。

  患者自身因素

  CAD的危险因素包括:高血压、吸烟、糖尿病、缺乏运动、肥胖、高血脂、营养不良、过度饮酒以及心理压力等,而这些基本都是患者自身的因素。其中最为常见的危险因素为吸烟、家族病史、高血压、肥胖、糖尿病、缺乏运动、心理压力和高血脂。然而有研究表明大约有6~20%的CAD患者并不伴随这些患者自身的因素,故有研究预测其他新的危险因素,包括胱抑素C、载脂蛋白B/载脂蛋白A1率、C反应蛋白以及同型半胱氨酸等水平,其中一些因素的不同水平表现已经被证实可以提高风险评估心血管的死亡率。对支架内再狭窄的预测因素研究的较多,目前一致认为支架内再狭窄的危险因素与动脉硬化、冠心病的危险因素并非完全一致。

  有研究显示,CAD中有36%患者吸烟,20%患者肥胖,7~12%患者缺乏锻炼,特别是长期暴露在除草剂环境中可能增加CAD的患病风险。由于CAD中有3%患者认为工作压力是主要原因,故还有一项研究中发现,无工作压力的女性她们的血管直径较对照组是增加的,导致动脉粥样硬化的发生率是降低的;相反有着高工作压力的女性她们的血管直径是显著降低的,导致动脉粥样硬化的发生率显著升高;有着相似典型行为习惯的群体,包括对时间紧迫,好竞争,怀有敌意以及不耐烦等特征,他们可以增加冠状动脉疾病的发生率。血液中高水平的胆固醇、高密度脂蛋白对冠心病的发生发展具有保护作用,高水平的甘油三酯可能对冠心病的发生发展发挥促进作用。

  对于支架内再狭窄的患者自身因素,Diabetes以及Multilink Duet等人的研究表明,性别对经皮冠状动脉介入治疗术后支架内再狭窄的发生率没有影响;Sirius等人的研究表明经皮冠状动脉介入雷帕霉素药物洗脱支架治疗术后的再狭窄发生率与患者的年龄无相关性;但年龄每增加10岁,在冠状动脉血管中未植入支架和植入支架的支架再狭窄的相对危险度增加大约14~19%;Sahara等人的研究表明,局灶型和弥散型两种类型支架内再狭窄患者吸烟率分别为76%和85%,预示吸烟可增加经皮冠状动脉介入治疗术后支架内再狭窄的风险。

  病变及支架相关因素

  在冠状动脉病变因素中,病变位置以及该位置的狭窄程度与支架内再狭窄程度有着密切的关系。研究发现当病变血管直径大于2.6mm无论运用任何介入治疗的再狭窄率相对对照非常高;病变长度大于15mm时,ISR的发生率明显升高。Singh等人早期的研究发现左主干开口处的病变,其支架内再狭窄的发生率显著增高;随后Albertal等人分析临床支架内再狭窄患者的病变部位,结果表明病变部位出现在左前降支占支架内再狭窄患者的60%,右冠脉占20%以及回旋支占10%。同时,病变位置的狭窄程度与支架内再狭窄呈正相关。

  在支架自身因素中,一般认为支架能够完全覆盖病变位置是最佳长度。经血管彩色超声检测的植入支架处最小官腔横截面积或者冠状动脉造影检测植入支架处最小官腔直径都是ISR预测的重要因子,这些检测数值越小ISR的发生率明显升高。Mauri等人研究表示,支架长度和病变位置长度的接近程度可以显著降低支架内再狭窄的发生率,因为当支架长度和病变位置长度匹配时,每厘米病变位置处支架可使该狭窄处血管的直径增大8%,显著高于支架长度长于病变位置长度时每厘米病变位置处支架可使该狭窄处血管直径增大的4%,而且94%支架内再狭窄患者的支架平均长度为(22.19±9.16)mm,病变部位的长度平均为(14.16±5.19)mm明显低于支架长度,故其预示支架越长于病变位置的长度,支架内再狭窄的发生率可能越高。当然支架直径的选择也相当重要,选择的支架直径偏小可能造成血管扩张不完全,选择的支架直径偏大极可能对血管内皮造成严重的损伤,从而引发一系列炎症以及内皮细胞的反应,最终造成支架内再狭窄。还有些支架的其它因素,包括涂层药物的抵抗、支架直径不均匀、支架断裂以及涂层药物分布不均匀等都可以是影响支架内再狭窄的因素。

  炎症反应相关因素

  在所有CAD危险因素中,高胆固醇血症在动脉粥样硬化的发生、发展中起到至关重要的作用。因为高胆固醇血症可以促进低密度脂蛋白粒子在血管内膜中的积累,随后结合到蛋白聚糖上。LDL在动脉血管内膜的渗透和滞留可以在动脉管壁上发生炎症反应。通过氧化和酶与LDL粒子相互作用,磷脂可以被释放,随后激活内皮细胞,这一过程可以显著增加血流动力学的压力。激活后的内皮细胞表达白细胞粘附分子,特别是血管细胞黏附分子(vascular cell adhesion molecule-1,VCAM-1),随后单核细胞和T细胞通过VCAM-1受体结合到血管内皮细胞。当这一过程发生后,将产生炎症趋化因子并刺激白细胞迁移到炎症发生的血管内膜。相关的动物模型研究表明,单核细胞趋化蛋白-1(monocyte chemoattractant protein-1,MCP-1),也被称作趋化因子配体2,以及MCP-1的受体CC趋化因子受体2(CC-chemokine receptor 2)对白细胞的迁移起到重要的作用。一旦这些细胞富集在血管内膜,单核细胞便在巨噬细胞集落刺激因子(macrophage colony-stimulating factor,MCSF)作用下成熟分化为巨噬细胞;这个过程主要是通过模式识别受体上调来完成,其中包括清道夫受体和Toll样受体。清道夫受体介导内化的溶酶体降解途径,可以广泛的降解机体内分子包括修饰后的脂蛋白。这个过程最终将使巨噬细胞转变为泡沫细胞,且清道夫受体介导的这种降解过程不一定引发炎症反应,但可以发生Ⅱ型组织相容性反应促进T细胞抗原提成,从而间接促进炎症反应。Toll样受体可以结合脂多糖、热休克蛋白60(heat-shock protein 60,HSP60)、氧化的LDL以及其他配体,继而激活巨噬细胞。激活的巨噬细胞将产生炎症细胞因子、蛋白酶以及细胞毒性的氧和氮自由基分子。在载脂蛋白E(apolipoprotein E,apoE)基因敲除的动物模型研究中发现,去除Toll样受体信号通路中分子的基因可显著抑制动脉粥样硬化的发生。

  另外可以通过浸润造成动脉粥样硬化损伤的一群细胞是T细胞,且主要是CD4+T细胞。这些细胞识别Ⅱ型组织相容性抗原分子,在动脉粥样硬化发生过程中主要通过巨噬细胞和树突状细胞进行抗原提呈。CD4+T细胞克隆就来源于这些提呈细胞对LDL、HSP60以及某些病原微生物进行的抗原提呈过程。大多数T细胞是Th1型(type-1 helper subpopulation,Th1),是由血小板斑块附近的巨噬细胞和平滑肌细胞产生的白细胞介素(interleukin,IL)12和IL-18促进T细胞的分化而成。激活的Th1细胞可产生巨噬细胞活化因子:γ干扰素(interferon-gamma,IFN-γ),其可以显著提高抗原提呈效率并增加炎症细胞因子肿瘤坏死因子α(tumor necrosis factor,TNF-α)和IL-1的合成。这些因子的共同作用可以促进巨噬细胞和血管内皮细胞产生炎症和细胞毒性反应。在动脉粥样硬化动物模型中的研究表明,当药理学和基因层面上分别抑制Th1细胞信号通路可以显著减少动脉粥样硬化的发生,说明Th1的活化对动脉粥样硬化的发生起到重要的作用。

  IFN-γ是Th1细胞活化的核心分子,说明其与CAD以及ISR的发生有着密切的关系。可能是由于IFN-γ激活巨噬细胞增加了促炎细胞因子和促血栓产生,是血管活性的调节分子;同时通过抑制内皮细胞的增殖以及血管平滑肌细胞的增殖和分化,从而促进血小板斑块的不稳定。另一方面,IFN-γ可使平滑肌细胞减少胶原的产生。故IFN-γ多方面的作用共同促进炎症反应和细胞外基质的不稳定性。Th1细胞表面表达CD40配体(CD40L),CD40L与巨噬细胞表面CD40相互作用后,可导致一系列炎症细胞因子、基质金属蛋白酶(matrix metalloproteinases,MMP)和组织凝血酶的分泌,从而参与ISR的发生、发展过程。

  不管是CAD或是ISR都不可能只有促进炎症反应的细胞因子参与疾病的发生发展过程,当然抗炎细胞因子同样参与其中,包括IL-10以及转化生长因子β(transforming growth factor-β,TGF-β)。在LDL受体基因敲除的转基因小鼠模型中,在活化的T细胞中过表达IL-10可以显著抑制动脉粥样硬化的发生;在apoE基因敲除的转基因小鼠模型中,条件性敲除IL-10基因可以显著增加动脉粥样硬化的发生。同样在apoE基因敲除的转基因小鼠模型中,破坏TGF-β信号通路可以导致小鼠快速出现面积大而不稳定的动脉粥样硬化病变。所以,抗炎细胞因子IL-10以及TGF-β的减少都可以引起动脉粥样硬化病变,从而引起ISR的发生。

  目前ISR的病理生理学机制研究的比较多,但对发生的分子机制仍未不是很清楚,现有的研究认为支架的植入使得血管内皮细胞发生损伤,造成血管内皮细胞的增殖,特别是在一些炎症因子的作用下过度增殖;一方面PCI术后六个月血管多发生重构,主要是冠状动脉血管壁中层的血管平滑肌细胞在内膜下通过增殖、肥大和迁移,再伴随细胞外基质聚积和纤维化,使得VSMC细胞重排,最终血管重塑以及血管壁腔形状的改变;另一方面血管内皮细胞损伤引起了炎症反应,这一系列的炎症反应促发血液中的血小板富集在支架周围最终形成血栓,促进内皮细胞过度增殖,细胞外基质的以及纤维化的发生等。所以,内膜增生和血管重塑之间的平衡以及炎症反应共同决定了支架内再狭窄的程度。

  血清学相关因子

  ISR的发生、发展过程是由内膜增生和血管重塑之间的平衡以及炎症反应共同决定。要早期防治ISR的发生,就必须早于ISR发生进行预测性检测。炎症反应的发生不仅与支架内新生膜的数量密切相关,而且是动脉粥样硬化发生的主要起始因素,故临床炎症标志物可能可以作为ISR预测和诊断的血清学标志物。

  C反应蛋白

  非特异性炎症标志物C反应蛋白(C-reactive protein,CRP)是炎症反应最早参与进来的分子,它不仅直接参与炎症相关的心血管疾病,而且是心血管疾病研究较多的生物标志物。

  CRP是机体在受到组织损伤或是感染时,血浆中一种含量水平急剧上升的急性蛋白,其他主要通过激活机体天然免疫的补体和调节吞噬细胞的功能,从而达到快速清除入侵机体的病原微生物以及损伤、凋亡和坏死的细胞。CRP从结构上看是一个五聚体的环形蛋白质,其主要由肝脏在IL-1、IL-6和其他炎症因子的刺激下产生,且当损伤或是炎症发生时,CRP在6~8小时急速增加,到1~2天到达水平的顶峰。大多数研究表明CRP水平的升高与CAD的发生率高度相关,同时这一现象也说明CAD的病理机制有炎症反应的参与。Ridker等人和Anderson等人的临床研究表明,健康人心血管疾病的危险事件的发生与血浆中CRP的水平紧密相关,且CAD患者血浆中CRP的水平是正常对照组的2倍,急性心肌梗死的患者血浆中CRP的水平是正常对照组的4倍。由于冠状动脉支架的植入可以诱导炎症反应的发生,使得血浆中CRP水平升高,且有研究表明支架内再狭窄与手术治疗前后CRP差值显著相关;Azar等人的研究显示CRP的水平与狭窄评分以及下载血管数目之间无相关性;Hiroaki等人在研究日本人群CRP与CAD关系中发现,CAD患者血浆中CRP的水平为0.7mg/L,显著高于正常对照组0.56mg/L(P<0.02),当排除接受过他汀类药物治疗的患者发现CRP的水平与CAD以及冠状动脉狭窄程度之间存在显著的相关性;在我国相关研究中也发现在排除糖尿病因素后,CRP水平和Gensini评分之间存在着微弱的相关性。

  CRP与冠状动脉硬化的严重程度正相关,故其在冠状动脉硬化发生、发展过程中发挥着重要的作用,可能的作用机制有以下几个方面:第一,由于CRP主要通过补体系统发挥功能,而研究表明CRP可以与脂蛋白相结合,造成血管内膜损伤的同时引发脂质在损伤部位的沉积;第二,由于CRP可以与脂蛋白相结合,同样在动脉粥样硬化斑块的病变部位可以使大量CRP结合聚集,从而促进病变部位血管内皮细胞分泌MCP-1、ICAM-1、VCAM-1以及E-选择素(E-selectin)等相关的表达以及减低NO的生物活性,从多方面对血管内皮细胞造成损伤。故在血管内皮细胞损伤的情况下CRP可以引发脂质沉积在损伤部位的,当脂质大量沉积时也可聚集CRP对血管内皮细胞造成损伤;第三,骨髓源性内皮祖细胞(endothelial progenitor cells,EPCs)可以参与血管新生的过程,而CRP在外周血中的升高可以降低EPCs的数量和功能,抑制血管生成的同时促进动脉粥样硬化的加剧;第四,CRP的升高可以促进巨噬细胞介导渗入血管内皮下,通过A型清道受体吞噬大量氧化型低密度脂蛋白胆固醇,导致细胞内脂质堆积进而转化为泡沫细胞。泡沫细胞是动脉粥样硬化斑块内出现的特征性病理细胞,在动脉粥样硬化的发生发展过程中发挥着重要的作用;第五,CRP还可以诱导单核细胞表达组织因子(tissue factor,TF),激活凝血和纤溶系统,使机体中凝血-纤溶系统失衡,进而增加心血管疾病的事件风险。

  同型半胱氨酸

  同型半胱氨酸(homocysteine,Hcy)又称为高半胱氨酸,在结构上是蛋氨酸去掉甲基后形成的含硫氨基酸。由于其自身不参与蛋白质合成过程,主要是通过饮食中的蛋氨酸进行摄取,故仅仅作为蛋氨酸循环以及半胱氨酸代谢过程的中间产物。

  人体内有三个Hcy代谢的主要途径:①参与蛋氨酸循环:Hcy与甲基四氢叶酸在蛋氨酸合成酶(Methionine Synthase reductase,MS)的作用下生成四氢叶酸和蛋氨酸;或者Hcy与甜菜碱在甜菜碱同型半胱氨酸甲基转移酶(Betaine-homocysteine methyltransferase)的作用下生成二甲基甘氨酸和蛋氨酸;②转硫化途径:Hcy与丝氨酸在胱硫醚合成酶(cystathionine synthase)以及维生素B6辅酶的作用下,不可逆地缩合成生成胱硫醚和水,最终缩合成生成胱硫醚在γ-胱硫醚酶(cystathionase)的作用下分解为α-酮丁酸和半胱氨酸;③直接释放细胞外液中,通常认为细胞外Hcy的增加表示细胞生物合成以及代谢的紊乱。

  早在1969年Mccully就首次报道Hcy在遗传性同型半管氨酸尿症患儿体内可能参与代谢紊乱,同时由于这些患儿先天性胱硫醚合成酶缺乏并且在其体循环中发现广泛存在动脉粥样硬化以及动脉血栓,故提出高同型半胱氨酸血症可导致心血管动脉粥样硬化疾病的假说。随着Hcy测定技术的不断提升,目前已经可以对血浆中各种形式Hcy进行测定,结果发现Hcy在心、脑以及外周血管疾病、慢性肾功能不全、牛皮癣以及维生素B12缺乏等疾病的患者血浆中存在代谢的紊乱现象。特别是在许多Hcy研究和相关meta分析中,结果均认为Hcy是CAD的一个独立危险因素,且血浆中Hcy每增高5μmol/L,冠心病的风险事件将增高18%。Vikas等人的研究依据多种族动脉粥样硬化研究(MESA)的数据以及全国健康营养调查研究(NHANESⅢ)的数据,共同分析发现Hcy>15μmol/L可以通过传统危险因素的调整显著地预测CAD和脑血管疾病(cerebrovascular disease,CVD)的风险事件,同时Hcy的水平可以显著提高Framingham危险评分的预测性。

  肿瘤坏死因子α

  TNF-α是一个有着多效性的细胞因子,在动脉粥样硬化以及其他代谢性炎症疾病中发挥着促炎的作用。在动脉硬化斑块中,TNF-α主要是由IFN-γ刺激活化巨噬细胞而产生;TNF-α可以促进巨噬细胞对氧化LDL的吸收,从而转化为泡沫细胞。apoE和TNF-α基因双敲除的转基因小鼠与apoE基因单敲除的转基因小鼠比较发现,TNF-α基因的缺失可以影响巨噬细胞向泡沫细胞的转化,且在相同血胆固醇水平下双基因敲除小鼠表现对氧化LDL较低水平的吸收以及A型清道夫受体表达的减少。TNF-α诱导内皮细胞的表达VCAM-1从而促进白细胞向内皮细胞的富集,同时它也是动脉粥样硬化中导致内皮细胞功能紊乱的主要因素之一。TNF-α通过增强活性氧的产生促进氧化压力,并且通过抑制内皮一氧化氮合成酶直接影响一氧化氮的生物利用率;TNF-α还可以促进内皮细胞的凋亡,抑制内皮细胞的修复。虽然已经清楚TNF-α可以使血小板斑块不稳定,在急性血栓症中发挥重要作用,促进动脉粥样硬化的发生,但是TNF-α的血清学水平更多的运用在系统免疫性疾病的评估,在ISR中的作用虽然明确但需排除免疫系统疾病再进一步研究其诊断价值。

  单核细胞趋化蛋白-1

  MCP-1是主要负责单核细胞迁移的趋化因子,其可以使单核细胞向发生炎症的内膜部位进行迁移。MCP-1是由平滑肌和血管内皮细胞在氧化的低密度脂蛋白刺激下产生。最新的动物研究已证实MCP-1在早期动脉粥样硬化中的作用,在apoE基因缺陷小鼠中敲除MCP-1的受体CC趋化因子受体2基因或者在低密度脂蛋白受体基因缺陷小鼠中敲除MCP-1基因都可以显著的减少动脉粥样硬化的发生。同时,MCP-1在CAD的病理进程中发挥着作用,对apoE基因缺陷小鼠给予MCP-1抗体的治疗,可以发现治疗的小鼠血小板斑块更加稳定,说明MCP-1有破坏血小板斑块形成的作用。其它研究也同样发现,抗MCP-1基因治疗apoE基因缺陷小鼠不仅可以减少动脉粥样硬化的形成,还可以增加细胞外基质的稳定,从而到达血小板斑块的稳定。在梗死愈合期的炎症反应中也发现MCP-1起到了十分重要的作用,和其他形式的炎症因子相同,MCP-1介导巨噬细胞的募集,使得死亡的肌细胞发生吞噬作用随后形成瘢痕组织,可见MCP-1在该过程的早期发挥着至关重要的作用。基于MCP-1在CAD发病机制中的重要作用,研究人员随后研究了血清中MCP-1的水平,以寻找潜在临床应用价值的生物标志物。MCP-1在急性冠脉综合症中也表现出具有预后的意义。de Lemos JA等人的大样本前瞻性研究表明,在急性冠脉综合症患者中MCP-1的水平是显著增高的,并且在随后10个月的随访研究中发现MCP-1水平的增高与死亡或心肌梗死的风险增加独立相关。说明MCP-1参与CAD的发生发展,可作为预测ISR发生的血清学因子进行进一步研究探讨。

  结论

  目前由于CAD的高发病率和高死亡率,已成为严重危害人类身体健康以及生活质量的常见慢性疾病。对于CAD的治疗主要是借助冠状动脉造影术进行确诊,再结合患者冠状动脉具体病变位置和程度选择CABG或是PCI的治疗。虽然PCI不仅可以缩短CAD患者的康复时间,还能大幅降低创伤面积特别是可以挽救濒临阻塞患者的生命,但是ISR是PCI治疗后不可避免的问题。目前临床防止ISR的方法较多,需要根据患者的具体情况,血管以及病变情况给予治疗。大量研究显示血清一些因子参与ISR的发生发展,这些因子特别是CRP和Hey,对ISR的出现具有一定的预测价值。若通过这些血清学因子的检测,早期进行选对的干预,可以较好的降低PCI术后ISR的发生,从而早好的发挥ISR的预防作用。我们相信随着医学技术和科研水平的不断提高,ISR的机制一定会被科学家们揭晓,预防和治疗ISR将被最终克服。

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