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肿瘤医科学论文 抗肿瘤血管生成药物致高血压的临床观察与研究

2018-12-05 17:03:36来源:组稿人论文网作者:婷婷

  【摘要】目的:观察肿瘤患者在进行抗肿瘤血管生成治疗的过程,记录抗血管生成药物致患者高血压的比例及如何处理,研究影响患者高血压的因素。方法:随机选取2010年1月至2015年1月入我院行恶性肿瘤治疗的患者180例,男女各占一半,按性别分成两组。抗肿瘤血管生成常见治疗药物有:和化疗联合的贝伐单抗、进行单药治疗的索拉非尼、依维莫司、阿昔替尼、舒尼替尼。观察治疗过程中患者高血压发生情况,使用NCI-CTC AE 3. 0 ,把它作为评估患者高血压程度的依据,根据不同级别采取相应的降压治疗。最后采用Logistic多元回归分析和单因素分析的方法,研究评估出致高血压的因素。结果:180例恶性肿瘤患者在行抗肿瘤血管生成药物治疗的过程中,发生高血压的比例为30%,Ⅲ级发生比例为46%;经相应的降压治疗措施后血压均恢复稳定,避免了高压危象的出现。经记录发现患者发生高血压的首次中位时间最早为5.0天,发生重度高血压的中位时间最早为 12. 0 天。经记录发现患者发生高血压的首次中位时间最早为5.0天,发生重度高血压的中位时间最早为 12. 0 天,其发生高血压的风险要远远高于无既往高血压患者及其他类型的恶性肿瘤患者,比例分别是后者的4.258倍和2.432倍,其差异明显具有统计学意义(p=0.03<0.05)。结论:抗肿瘤血管生成药物致恶性肿瘤患者高血压的出现率较高,其结果具有统计学意义(p=0.02<0.05),并且对中度高血压,采用降压药物治疗效果较为显著。抗肿瘤血管生成治疗中对高血压的发生采用独立预测因子:既往高血压史和肾癌。

  【关键词】恶性肿瘤;抗血管生成药物;高血压

  据相关统计数据显示:2014年全世界新增肿瘤人数约为1600万,同年死于肿瘤的患者约为900万,在全世界肿瘤患者呈日益上升趋势,而在中国,肿瘤患者的情况也不容乐观。在中国每10万人中就有300人患恶性肿瘤;每个人的一生中大概有25%的概率患恶性肿瘤。同时每10万人中就有200人因患恶性肿瘤死亡;一生中有15%的概率因患恶性肿瘤死亡。肿瘤趋势高发,并且致死率高于其他任何一种疾病,人们到了谈癌色变的程度,人们迫切寻找治疗恶性肿瘤的方法。

  一般认为恶性肿瘤发生基础是新生血管,同时也是肿瘤生长和进行转移的媒介。著名的Folkman教授在1971年首次提出了新血管的生成是肿瘤得以生长的前提条件,抗血管生成治疗是行肿瘤治疗的切实有效的方法。同时指出各种促血管生长基因是由肿瘤细胞和间质细胞表达的,这些基因通过相关的载体结合来实现激活传导通路,从而实现对肿瘤新生血管生成的调节。受这一想象启发,临床上采用血管生成抑制剂来阻止促肿瘤血管生成的相关因素:促血管生长因子、生长因子受体及传导下游信号通路中的重要分子等,来实现阻止肿瘤的生长和转移。临床上常用的抗肿瘤血管生成药物目前主要包括两大类:一是贝伐单抗联合紫杉醇和多西紫杉醇进行的化疗,另外是以索拉非尼、依维莫司、阿昔替尼、舒尼替尼为代表的酪氨酸激酶抑制剂( TKIs)小分子单药治疗。抗肿瘤血管生成已成为临床上治疗恶性肿瘤最重要的方法,但是抗血管生成药物由于其特殊的治疗方法:作为肿瘤血管生成的抑制剂,同时也影响了正常血管的生成,其副作用也异于传统的化疗药物,不良反应主要包括出血、胃穿孔、蛋白尿、心脑血管疾病等。其中最容易出现的不良反应是高血压,发生率为32%到43%,甚至导致高血压脑病甚至是心脏衰竭,造成抗肿瘤血管生成治疗的中断[4]。虽然高血压是最常见的并发症,这些不良反应发生的可能性还不能估计,到目前为止,国内外还没有系统的有针对性的研究长期使用血管生成抑制剂的疗效,这需要进一步的临床事实来验证。

  本研究随机选取2010年1月至2015年1月入我院行恶性肿瘤治疗的患者180例,男女各占一半,观察记录患者行抗血管生成治疗过程中,血压情况,并对高血压采取相关的降压治疗措施,通过分析,寻求出诱发高血压的因素,为研制出副作用更小的抗肿瘤血管生成药物提供临床依据,从而提高治疗效果,使患者得到最大治疗获益。

  1资料和方法

  1.1一般资料

  随机抽取2010年1月至2015年1月入我院行恶性肿瘤治疗的患者180例,男女各占一半,中位年龄为58.0岁,他们均经相关的检查确认为恶性肿瘤患者,其中肾癌75例(41.7%)、肝癌32例(17.8%)、胃癌29例(16.1%)、肺癌15例(8.3%)、肠癌17例(9.4%)、胃肠间质瘤5例(2.8%)和乳腺癌7例(3.9%);经ECOG评分,均为0或1。治疗过程用到的抗肿瘤血管生成药物有贝伐单抗联合化疗,另外是以索拉非尼、依维莫司、阿昔替尼、舒尼替尼为代表的酪氨酸激酶抑制剂( TKIs)小分子。其中以贝伐单抗联合紫杉醇和多西紫杉醇进行的化疗治疗肠癌17例,贝伐珠单抗联合 FORFIRI 或 FOLFOX 方案治疗胃癌14例、肝癌17例;索拉非尼分别治疗肝癌15例、肺癌15例和肾癌30例;依维莫司治疗胃癌15例、肾癌35例,阿昔替尼治疗胃肠间质瘤5例、肾癌10例;舒尼替尼治疗乳腺癌7例。进行需要的各项常规检查。180例患者中,45例有既往高血压病史,这类患者在治疗前血压均控制在正常血压范围内(< 140 /90mmHg)。如下图表1所示:

  表1 180例恶性肿瘤患者的一般情况

  临床病理参数发生未发生性别男9025(13.9)65女9018(10.0)72年龄<5512442(23.3)82≥556634(18.9)32ECOG评分0237(3.9)16115752(28.9)105肿瘤类型肾癌7552(28.9)23肝癌328(4.4)24胃癌299(16.1)20肺癌156(3.3)9肠癌178(4.4)11胃肠间质瘤51(0.5)4乳腺癌72(1.1)5既往高血压病史有3430(16.7)4无14634(18.9)112治疗方案贝伐单抗4821(11.7)27索拉非尼6015(8.3)45依维莫司5013(7.2)37阿昔替尼154(2.2)11舒尼替尼72(1.1)5

  1.2 治疗方法

  贝伐单抗(罗氏公司出产)5.5mg/kg,联合紫杉醇和多西紫杉醇等进行化疗,每14天一次;索拉非尼( 拜耳公司产品) 420mg/ 次,连续口服,2 次/ 日;依维莫司(武汉神曲生物化工有限公司),1.10mg/次,1次/日,口服;阿昔替尼( 上海玉雕化学技术公司) 5mg/次 ,2次/日,连续口服;舒尼替尼(索坦),50mg,1次/日,口服。进行给药治疗直到病情恶化或患者无法耐受治疗药物的毒性。患者在进行治疗初期(前4周),应当每天测量血压,随后可以一周测量一次血压。院外期间,医师应要求患者在家自行测量血压,并记录。特别是对于用药期间血压升高的患者,进行24小时连续监测血压,同时按NCI-CTC AE 3.0方法对高血压程度进行分级,并采取相应的降压措施。Ⅰ级高血压:继续进行抗肿瘤血管生成药物的治疗,但要加强对患者血压的监测,同时对患者进行高脂高钠实物摄入的限制。Ⅱ级高血压:对于进行贝伐单抗治疗的患者,需要停止治疗,同时采取降压措施,当血压恢复到正常范围时,可以重新进行贝伐单抗的治疗。使用 TKIs 进行治疗的,可以先尝试下调一个剂量,如果血压没有恢复到正常范围,需要采用新的降压药物。Ⅲ级高血压:和Ⅱ级高血压采取类似的治疗措施。Ⅳ级高血压:对于这个程度的高血压,已经是危险性的高血压,这种情况下,应停止进行贝伐单抗或TKIs 治疗。临床上常用的降压药物有:利尿剂类降压药,如双氢克尿塞、速尿、引达帕胺等,钙拮抗剂,如心痛定、尼群地平、洛活喜、波依定等,肾上腺素能阻滞剂,又分贝他受体阻滞剂,如心得安、倍他乐克等,直接血管扩张剂,血管紧张素转换酶抑制剂,如开博通、雅施达、洛丁新等。

  1.3统计学处理

  采用SPSS20.0数据处理软件对所得数据资料进行统计学分析。所有计量资料数据采用平均数标准差表示,计量资料间均数的差异比较用t检验,同时用卡方进行单因素分析的检验,用Logistic 多元回归分析多因素的影响。(P<0.05)差异有统计学意义。

  2结果

  2.1高血压的发生及治疗情况

  在接受抗肿瘤血管生成治疗的180例患者中,发生高血压的有55例(30.6),其中7例(3.9)Ⅰ级,21例(11.7)Ⅱ级, 27 例(15.0)Ⅲ 级 ,均无发生高血压危象。在治疗 Ⅲ 级阶段因发生高血压的27例,其中7例(3.9)实行暂停治疗药物措施,5例(2.8)实行降低治疗药物一个剂量。32例(17.8)使用贝他受体阻滞剂,15例(8.3)使用利尿剂类降压药,3例(1.7)使用血管紧张素转换酶抑制剂,5例(2.8)使用钙拮抗剂。在55例(30.6)高血压患者中,38例(21.1)均有既往高血压病史,在抗肿瘤血管生成过程中,19例(10.6)出现了Ⅲ高血压。其中1例(0.5)患者在进行抗肿瘤血管生成治疗前,连续使用2联降压药物(拉贝洛尔+尼群地平),在进行索拉非尼的治疗第一天就出现Ⅲ级高血压,暂停索拉菲尼,通过一种降压物(拜新同),等到患者的血压恢复到正常范围后,将索拉菲尼的剂量降低一个等级,采用连续口服,患者未出现血压身高的现象。在这些抗肿瘤血管生成的抑制剂中,出现高血压较早的是舒尼替尼和阿西替尼,中位时间分别是5.5天和5.0天,并且舒尼替尼出现Ⅲ级高血压的时间最早,为12天。详见表2。

  表2 抗肿瘤血管血管生成药物致高血压的发生情况

  抗肿瘤血管生成药物肿瘤类型发生例数中位首次出现时间(天)中位最严重出现时间(天)贝伐单抗肠癌、胃癌、肝癌482193.598索拉非尼肝癌、肺癌、肾癌601514.515.5依维莫司胃癌、肾癌501328.029.0阿昔替尼胃肠间质瘤15145.015.0舒尼替尼乳腺癌725.511.0总计1802.2 影响高血压发生的单因素分析

  经过分析单一因素(性别、抗肿瘤血管生成药物类型、年龄、既往高血压史、ECOG评分、及肿瘤类型等),得出患者的年龄、既往高血压史与所患肿瘤类型影响抗肿瘤血管生成治疗过程中高血压的发生率,差异具有统计学意义(p=0.03<0.05);而患者的性别、ECOG评分及肿瘤类型等则不影响患者治疗过程中高血压的发生,其差异不具有统计学意义(p=0.08>0.05)。详见表3。

  表3 抗血管生成药物致高血压的单因素分析

  临床病理参数n发生未发生c2p性别1.2020.248男902565女901872年龄(岁)5.1230.023<551244282≥55663432肿瘤类型5.4280.012肾癌755223非肾癌1053471ECOG<0.0021.000023716115752105既往高血压病史17.423<0.001有34304无14634112药物类型0.0030.954TKls1323498贝伐单抗4821272.3影响高血压发生的多因素分析

  借助Logistic 多元回归分析的方法,研究得到:肾癌患者是非肾癌患者发生高血压可能性的2.423倍,有既往高血压史的患者是无既往高血压史患者的4.123倍,其差异具有统计学意义(p=0.03<0.05);根据这一临床现象,我们可以推断出肾癌和既往高血压史可以作为进行抑制剂治疗的预测因子,根据这一依据,对无既往高血压史和非肾癌型肿瘤患者进行抗肿瘤血管生成治疗后,其出现高血压等的不良反应大大降低。另外4个指标:<55岁、女性、单独使用 TKIs 小分子血管抑制剂治疗、ECOG评分为0发生高血压的可能性分别是≥55岁、男性、使用贝伐单抗联合化疗治疗、ECOG评分为1的0.921倍、1.245倍、0.678倍、1,152倍,其差异均无统计学意义(p=0.09>0.05)。详见表4。

  表4 抗肿瘤血管生成药物致高血压的多因素分析

  变量p年龄(<55岁,≥55岁)0.921(0.523—3.412)0.463肿瘤类型(肾癌,非肾癌)2.423(1.128—6.252)0.043有无既往高血压(有,无)4.123(1.729—10.628)0.001性别(男,女)1.245(0.412—2.152)0.913ECOG(0,1)1.152(0.212—3.158)0.978药物类型(贝伐单抗,TKls)0.678(0.213—1.854)0.546

  3 讨论

  由于恶性肿瘤细胞生长和转移机制,肿瘤血管的生成是其进行扩散、侵蚀、转移的前提,对于恶性肿瘤的治疗,阻止肿瘤血管的的生成越来越多的被临床上采用。目前临床上广泛应用的抗肿瘤血管生成药物主要分为两大类:一是以贝伐单抗为代表的抗血管内皮生长因子,其联合紫杉醇和多西紫杉醇等对患者进行化疗,可用来治疗肾癌、肠癌等恶性肿瘤;而是以索拉非尼、依维莫司、阿昔替尼、舒尼替尼为代表的酪氨酸激酶抑制剂( TKIs)小分子,可单独用来治疗肝癌、肾癌、胃癌、乳腺癌、胃肠间质瘤。但是抗肿瘤血管生成由于其特殊的治疗方法,在抑制肿瘤血管生成的同时,也扰乱了正常血管的生成,会出现出血、胃穿孔、蛋白尿、心血管等并发症,其中高血压是其表现最为明显的不良反应,发生的可能性可达25%到43%。进行贝伐单抗治疗的患者发生高血压的首次时间一般是治疗后30天,血压升高的程度一般与用药剂量的多少成正相关。尽管抗肿瘤血管生成药物有这么对的不良反应,但是到目前为止,国内外均没有对这些不良反应得出系统的研究结论,抗肿瘤血管生成抑制剂致高血压对其治疗肿瘤的疗效,其预测尚存在争议。而贝伐单抗和舒尼替尼诱发的高血压与其用量存在正相关。而Bamias 等报道:舒尼替尼的疗效与高血压的发生与否没有关系。有关推断认为是抗 VEGF 作用会导致内皮细胞氧化亚氮生成的减少,进而使血管出现收缩反应,同时影响肾脏对钠的分泌,最终导致血压升高。有结论证实在进行抗肿瘤血管生成治疗过程中出现蛋白尿更容易导致出现高血压。高血压被公认为是抗肿瘤血管生成过程中最为常见的不良反应,甚至会引发更为严重的心血管事件:如脑溢血等,严重影响了肿瘤的治疗。

  本研究对180例恶性肿瘤患者在接受抗肿瘤血管生成治疗中高血压的发生情况进行了详细的观察和记录,从单因素和多因素两个方面进一步研究了诱发高血压的危险因素,得出年龄大、有既往高血压病史、患肾癌更易在抗血管生成治疗过程中发生高血压。在本研究中,我们统计出抗肿瘤血管生成药物致高血压的发生率为30.5%,与参考文献结论类似。经记录发现患者发生高血压的首次中位时间最早为5.0天,发生重度高血压的中位时间最早为 12.0 天,给我们的临床启示是:应加强抗肿瘤血管生成初期治疗时,对患者血压的测量与记录。患者如果出现头晕视觉模糊等不良症状,及时和相关医师联系,做好用药治疗过程中的反馈工作,以获得有益的指导。

  总之,高血压是进行抗肿瘤血管生成时最为常见的副作用总之一,主要表现为中度现象,一般不会出现高压危象,经常规降压药物治疗即可恢复到正常范围。结合年龄、有既往高血压病史、患肾癌是诱发高血压的影响因素,研制出副作用更小的抗肿瘤血管生成药物,从而来提高患者生活质量,使患者获得最大治疗获益。

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