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肿瘤学类论文 晚期胃癌化疗引起的中性粒细胞减少与临床疗效的关系

2018-11-25 15:36:55来源:组稿人论文网作者:婷婷

  摘要

  研究背景:晚期胃癌的治疗主要是以化疗为主的综合治疗。目前用于判断晚期胃癌预后,还没有一个经FDA批准关联比较密切的指标在临床上应用。近年来较多临床研究表明晚期肿瘤一线方案化疗期间出现中性粒细胞减少可能与临床疗效及预后相关,其中化疗期间轻、中度中性粒细胞减少可能预示着较好的临床疗效及预后。目前在晚期胃癌中化疗所致的中性粒细胞减少与疗效及预后相关研究较少。

  研究目的:探讨晚期胃癌患者初治采用FOLFOX6方案化疗引起的中性粒细胞减少与临床近期疗效及PFS的相关性,以期为判断晚期胃癌的疗效提供临床指导。

  研究方法:通过电子病案查询系统收集青海大学附属医院肿瘤内科2014年7月 1 日-2015 年 09月 31日期间收治的晚期胃癌患者共120例,TNM分期为ⅢC、Ⅳ期(AJCC 2010第七版)且病理类型为腺癌,有可客观评价病灶,接受FOLFOX6方案化疗至少4周期。根据化疗中性粒细胞减少的程度将患者分成4组:G0组(>2.0×109/L),G1组(1.5×109/L-2.0×109/L),G2组(1.0×109/L- 1.5×109/L),G3组(<1.0×109/L)。收集患者的性别、年龄、肝转移情况,一线化疗 4 周期后疗效及PFS(无进展生存时间),应用 SPSS21.0 软件进行统计学分析化疗所致的中性粒细胞减少与临床近期疗效及PFS的相关性。

  研究结果:120例患者经统计学检验提示:1、化疗所致中性粒细胞减少与临床特征包括性别、年龄、有无肝转移无相关性(P>0.05);2、在化疗所致中性粒细胞减少与近期疗效方面, G1组疾病控制率(DCR)最高(86.7%, P= 0.04),差异有统计学意义;3、经统计学检验化疗所致中性粒细胞减少与PFS相关,其中G1组患者mPFS较G0、2、3组显著延长(192天 vs 110天,P = 0.001;192天vs162天,P= 0.005;192天vs132天,P= 0.001),差异有统计学意义。

  研究结论:1、晚期胃癌病人化疗期间轻度中性粒细胞减少的患者能够获得较好的近期疗效及PFS。2、晚期胃癌化疗所致中性粒细胞减少与临床特征包括性别、年龄、有无肝转移无相关性。

  关键词:晚期胃癌 化疗引起的中性粒细胞减少(CIN) 疗效 FOLFOX6方案 无进展生存期(PFS)

  第1章 引言

  胃癌在中国有很高的发病率,是全球癌症相关死亡的第二大常见原因。晚期胃癌没有特异性症状,有些是出现远处转移症状后才被诊断,因此失去外科治疗机会。胃癌是对化疗相对比较敏感的肿瘤,一些对照研究和荟萃分析表明晚期患者进行姑息性化疗在病情控制和症状缓解方面要优于最佳支持治疗,化疗将中位总生存期由4.3 个月延长至11个月左右,因此化疗是晚期胃癌患者的一种重要治疗方法。

  晚期胃癌常用化疗药物主要是:氟尿嘧啶类、铂类和紫杉类以及其它类抗肿瘤药物,其中靶向治疗药物主要是HER2的单克隆抗体(曲妥珠单抗)或着是VEGFR-2的小分子TKI抑制剂(阿帕替尼)。在晚期胃癌化疗方案中,三药联合方案主要是ECF或者DCF及其改良方案,两药联合方案主要是氟尿嘧啶类联合铂类或者伊立替康,单药化疗较少见。晚期胃癌由于治疗反应和毒副反应的不一致性,现在还没有统一的化疗方案,比如在欧洲和美国ECF或者DCF方案被用来当做标准治疗,而在日本含替吉奥的SP方案成为标准治疗。最新版的 NCCN胃癌指南对晚期胃癌化疗推荐进行了大幅度更新,两药联合方案因其毒副反应较轻而成为首选,对于有些患者KPS评分较好、能定期评估化疗毒副反应的,可选择三药联合化疗。近年来尽管较多的晚期胃癌患者接受姑息性化疗和应用新的化疗药物,但是晚期胃癌患者总的生存期变化不大,目前晚期胃癌在化疗方面的治疗趋势是应用新的可以耐受毒副反应的治疗方案以改进临床疗效。

  临床常用血清肿瘤标志物、病理类型、TNM分期及肿块大小、是否正规治疗及一些分子标记物比如ERCC1(切除修复交叉互补基因1)、HER2、E-cadher in(上皮型钙黏附蛋白) 等来判断胃癌预后,然而目前对于判断晚期胃癌患者近期疗效及预后,还没有一个关联比较密切的指标在临床上应用。

  近年来国内外较多临床研究表明晚期肿瘤一线方案化疗所致的中性粒细胞减少(CIN)可能与临床疗效及预后相关,其中化疗期间轻、中度CIN可能预示着较好的的疗效及预后,尤其在晚期实体瘤化疗中如结直肠癌、非小细胞肺癌、乳腺癌、卵巢癌 ADDIN EN.CITE中临床研究较多。

  国内外在晚期胃癌相关研究中,王艳荣等人研究晚期胃癌应用DCF方案CIN与疗效和预后的相关性,结果提示在疗效方面化疗中出现轻、中度CIN预示着较好的近期疗效;在预后方面轻度CIN的中位无进展生存期(mPFS)及中位总生存期(mOS)较中度、重度、无CIN者显著延长;陈杨等研究晚期胃癌患者初治用EOX方案化疗,得出与上述一致的结论。国外相关研究表明晚期胃癌化疗前基线中性粒细胞计数和化疗引起的中性粒细胞细胞减少与晚期胃癌预后相关,其中化疗期间轻度中性粒细胞减少与较好的预后相关,而高基线中性粒细胞计数可能与预后较差相关。

  目前在化疗所致的中性粒细胞减少与晚期胃癌临床预后的相关研究中,研究方案主要是三药联合方案(DCF和EOX及其改良方案),两药联合方案中以FOLFOX6方案为主的相关研究较少;其次青海省属胃癌高发区,晚期胃癌病人相对较多 , 相关研究可行性强。为了研究晚期胃癌患者初治采用两药方案联合化疗所致的中性粒细胞减少与临床疗效的关系,本研究回顾性分析初治采用FOLFOX6方案化疗的晚期胃癌患者,收集临床质料及随访并进行统计分析,拟观察化疗所致的中性粒细胞减少与临床近期疗效的关系,以期为病人个体化治疗提供临床指导 第2章 资料和方法

  2.1 资料

  2.1.1 研究对象和一般资料

  回顾性分析青海大学附属医院肿瘤内科2014年7月 1 日~2015 年 09月 31日期间收治的晚期胃癌患者共120例,TNM分期为ⅢC(无法行手术切除)、Ⅳ期(AJCC 2010第七版)且病理类型为腺癌。

  2.1.2纳入标准

  (1)具有客观病灶作为评价指标;(2)均为ⅢC(无法行手术切除)、Ⅳ期患者(2010版); (3)年龄≤75岁;(4)治疗前KPS评分≥70分;(5)肝、肾、心脏功能正常;(6)骨髓造血功能正常,外周血:白细胞计数≥4×109/L,中性粒细胞计数≥2×109/L,血小板计数≥100×109/L,血红蛋白浓度≥65g/L;(7)预计生存期≥3月;(8)所有患者经组织病理学和(或)细胞病理学检查为胃腺癌。

  2.1.3排除标准

  (1)既往有其它类肿瘤病史;(2)化疗期间感染;(3)骨髓转移;(4)三药方案联合化疗;(5) 既往接受过化疗和放疗;(6)有急慢性炎症、血液系统疾病、物理化学因素的损伤、自身免疫病等;(7)未按医嘱进行正规治疗,随访资料缺失。

  2.1.4分组

  根据CTCAE 4.0的标准:化疗诱导的中性粒细胞减少(CIN)程度由轻到重将患者分为G0组(>2.0×109/L),G1组(1.5×109/L-2.0×109/L),G2组(1.0×109/L-1.5×109/L), G3组(<1.0×109/L)。

  2.2 方法

  2.2.1治疗方案

  全部患者确诊后,初治方案一线均采用FOLFOX6方案化疗至少4周期, 具体如下:

  奥沙利铂(规格:50mg 江苏恒瑞医药股份有限公司)100mg/m2 ivgtt 2h d1 ,亚叶酸钙(规格5ml:50mg 江苏恒瑞医药股份有限公司)200mg/m2 ivgtt 2 h d1,氟尿嘧啶(规格O.25g山西普德药业股份有限公司) 400 mg/m2 iv bolus d1,

  氟尿嘧啶(5-Fu ) 2400 mg/m2 civ 46h,

  14 天为1个周期,所有接受分析的患者只有在出现Ⅲ度以上骨髓抑制时允许使用升白药物治疗,不允许预防性使用,若患者毒副反应重,可适当延期治疗,一般不进行药物减量,辅助用药相同,具有可比性。

  2.2.2统计中性粒细胞计数

  每个化疗周期的前1天检验血常规,治疗过程中每周复查血常规2~3次,必要时增加复查次数以尽可能获取最低水平中性粒细胞计数。使用规格为3ml的一次性真空采血管(紫色血常规管)抽血,送青海大学附属医院检验科,应用西门子全自动血细胞分析仪检测血常规。

  2.2. 3观察指标

  观察指标:无进展生存期(PFS),其定义为第一周期用药开始至疾病进展或末次随访的时间;近期疗效即客观缓解率(ORR)和疾病控制率(DCR),以化疗4周期后的疗效计算 ORR 和DCR。

  2.2. 4疗效评价

  所有患者第1周期化疗前行相关检查,明确可测量病灶基线水平,以后每2个周期进行1次复查病情,至少4周期后根据实体瘤疗效评价标准 RECIST1.1进行疗效评价,分为 CR(complete response,完全缓解),PR(partial response,部分缓解),PD(progressive disease,疾病进展),SD(stable disease,疾病稳定)。患者全部在青海大学附属医院影像中心主要行CT复查。

  2.2. 5主要仪器和试剂

  青海大学附属医院影像中心CT机( Toshiba TCT-300S型),造影剂是碘普罗胺注射液(优维显 规格:100ml:30g(I) 生产企业:Bayer Schering Pharma AG), 青海大学附属医院检验科西门子全自动血细胞分析仪,一次性真空采血管(紫色血常规管)规格3ml。

  2.2. 6 随访

  全组患者随访至2015年12月31日,建立完整的随访档案。通过查阅患者电子病历统计无进展生存期(PFS),至随终点病情仍无进展者以末次随访日期为截尾数值进行分析。

  2.2. 7 统计学方法

  应用 SPSS21.0 软件进行统计学分析,临床资料的描述采用构成比,相关性检验应用χ2检验, 两两比较采用秩和检验,单因素生存分析采用Log-rank检验,用 Kaplan-Meier生存分析描绘无进展生存曲线,检验水准a=0.05。

  第3章 结果

  3.1 患者基本临床资料及特点

  共纳入120例晚期胃癌患者, 中位年龄54岁(32-75岁),均无骨髓转移, 其中年龄小于等于59岁78例,大于59岁42例;所有患者采用FOLFOX6方案化疗4周期以上。CiN特点: 120例患者中G0、G1、G2、G3组患者人数分别为28例(23.3%)、30例(25.0%)、30例(25.0%)、32例(26.7%),中性粒细胞减少发生率为77%。应用统计学检验显示CiN与年龄、性别、有无肝转移无相关性(P>0.05)(表3.1)。

  表3.1 各组患者临床基本特征与中性粒细胞减少的关系 n(%)

  中性粒细胞分组P值G0组G1组G2组G3组性别女415(12)10(24)13(32)13(32)0.07男7923(29)20(25)17(20)19(25)年龄分组≤597817(21)18(23)21(26)22(30)0.06>594211(26)12(28)9(21)10(25)肝转移有4812(25)13(27)13(27)10(21)0.17无7216(22)17(23)17(23)22(32)3.2 患者近期疗效分析

  120例患者中,CR0例,PR41例(34.2%), SD41例(34.2%), PD38 (31.6%),0RR 34.2%, DCR68.4%。近期疗效经统计学检验显示ORR和DCR差异有统计学意义(p<0.05), 疾病控制率(DCR)比较其中G1组最高(86%, P< 0.05)见表3.2。

  表3.2 各组患者化疗疗效分析n(%)

  组别G0G1G2G3pORR28(17.9)30(66.7)30(30.0)32(21.9)0.001DCR28(53.6)30(86.7)30(63.3)32(68.8)0.043

  3.3 PFS时间与各项临床特征之间的单因素分析

  入组的120例患者中, 随访截止2015年12月31日共有29人至随访终点病情仍无进展,总体中位无进展生存时间(mPFS)为156天(5.2个月)。

  经统计学检验显示: 性别、年龄、有无肝转移不是PFS的显著影响因子(P> 0.05) (表3.3)。

  表3.3 患者PFS与各项临床特征的关系(M±Q)

  临床特征NPFS(天) X2P性别女41148.00±41.84 1.6980.193男79158.00±36.27年龄分组≤ 5978150.00±25.221.2850.257>5942162.00±49.30肝转移有48150.00±40.380.5160.473无72163.00±35.323.4 PFS时间与CIN之间的单因素分析

  经统计学检验显示CIN是PFS的影响因子(P <0.05)(表3.4)。经Kaplan-Meier生存分析, G1组mPFS均较第G0、G2、G3组显著延长(192天 vs 110天,P = 0.001;192天vs162天,P= 0.005;192天vs132天,P= 0.001),经统计学检验可见G1组的PFS与G0、G2、G3组差异有统计学意义,PFS曲线下图3.1。

  表 3.4 患者PFS与各组不同程度CiN的关系( M±Q)

  NPFS(天)  X2PCING3组32132.00±64.00

  9.465

  0.024 ▲G2组30162.0±118.00 ▲G1组30192.0±58.00 △⊿G0组28110.0±92.00▲ 合计 120 156.0±88.00不同程度CiN组内比较时,▲表示G1组与其它组比较P<0.008, △表示G2组与其它组比较P<0.008,⊿表示G3组与其它组比较P<0.008。

  图3.1 晚期胃癌患者出现CiN各组患者PFS曲线

  第4章 讨论

  4.1 晚期胃癌的治疗现状

  胃癌在中国有很高的发病率,是全球癌症相关死亡的第二大常见原因,晚期胃癌没有特异性症状,有些是出现远处转移症状后才被诊断,因此失去外科治疗机会。一般来说局部晚期和广泛转移的胃癌是不可治愈的,治疗目的主要是改善症状、延长生存期。虽然近年来胃癌应用各种综合治疗,其疗效有所提高,但5年生存率仍仅为20%~30%;因此早期诊断、合理评估其预后并适时干预,对临床治疗有重要意义。胃癌是对化疗相对比较敏感的肿瘤,一些对照研究和荟萃分析表明晚期患者进行姑息性化疗在病情控制和症状缓解方面要优于最佳支持治疗,化疗将中位总生存期由4.3 个月延长至11个月左右,因此化疗是晚期胃癌患者的一种重要治疗方法。

  晚期胃癌常用化疗药物主要是:氟尿嘧啶类、铂类和紫杉类以及其它类抗肿瘤药物,其中靶向治疗药物主要是HER2的单克隆抗体(曲妥珠单抗)或着是VEGFR-2的小分子TKI抑制剂(阿帕替尼)。在晚期胃癌化疗方案中,三药联合方案主要是ECF或者DCF及其改良方案,两药联合方案主要是氟尿嘧啶类联合铂类或者依立替康,单药化疗较少见。晚期胃癌由于治疗反应和毒副反应的不一致性,现在还没有统一的化疗方案,比如在欧洲和美国ECF或者DCF方案被用来当做标准治疗,而在日本含替吉奥的SP方案成为标准治疗。最新版的 NCCN胃癌指南对晚期胃癌化疗推荐进行了大幅度更新,两药联合方案因其毒副反应较轻而成为首选,对于有些患者KPS评分较好、能定期评估化疗毒副反应的,可选择三药联合化疗。近年来尽管较多的晚期胃癌患者接受姑息性化疗和应用新的化疗药物,但是晚期胃癌患者总的生存期变化不大,目前晚期胃癌在化疗方面的治疗趋势是应用新的可以耐受毒副反应的治疗方案以改进临床疗效。然而对于部分晚期胃癌患者好发年龄大,KPS评分一般或者心脏功能不好等原因不能耐受三药联合方案化疗,FOLFOX6方案是一个不错的选择。FOLFOX6方案在治疗晚期胃癌的有效性方面已在多个研究中已有评价,一般情况下有效率38.0%-56%左右,PFS为5.2-7.1个月左右,OS为9.0-11个月左右。在替吉奥联合铂类为主方案进行的全球多中心Ⅲ期前瞻性研究(FLAGS研究)中,研究结果表面在总生存期上SP方案不优于PF方案,但SP方案的安全性较好 ADDIN EN.CITE。在胃癌中比较卡培他滨与静脉持续泵入5-FU的疗效和PFS方面,尚无显著性差异。近年来尽管较多的晚期胃癌患者接受姑息性化疗和应用新的化疗药物,但是晚期胃癌患者总的生存期变化不大,目前晚期胃癌在化疗方面的治疗趋势是应用新的可以耐受毒副反应的治疗方案以改进临床疗效。

  4.2 CIN与不同晚期肿瘤疗效及预后的相关研究

  临床常用血清肿瘤标志物、病理类型、TNM分期及肿块大小、是否正规治疗及一些分子标记物比如ERCC1(切除修复交叉互补基因1)、HER2、E-cadher in(上皮型钙黏附蛋白) 等来判断胃癌预后,然而目前对于判断晚期胃癌患者近期疗效及预后,还没有一个关联比较密切的指标在临床上应用。

  目前国内外较多临床研究表明晚期肿瘤初治方案化疗所致的中性粒细胞减少可能与临床疗效及预后相关,其中化疗期间轻、中度CIN可能预示着较好的疗效及预后。在晚期非小细胞肺癌CIN与预后的相关研究方面,刘淑等回顾性分析102例应用吉西他滨联合顺铂方案化疗的患者,结果提示发生CIN的患者中位总生存时间高于无CIN的患者, 在不同程度CIN患者中分层比较中位总生存时间无显著性差异。在晚期小细胞肺癌相关研究方面,刘薇等研究结果提示化疗所致的中性粒细胞减少与患者预后相关,轻度与其它程度的中性粒细胞减少的患者相比有较长的总生存时间。陈杨等探讨晚期结直肠癌患者CIN与预后的关系,结果提示发生CIN患者客观缓解率(ORR)高于无CIN患者, 各亚组分析提示中度CIN患者ORR最高;在预后方面出现CIN患者中位无进展生存期(mPFS)较未出现CiN患者显著延长,尤其中度CIN患者mPFS较显著延长。Tewari KS 等 ADDIN EN.CITE研究一线采用紫杉醇联合卡铂方案治疗的晚期卵巢癌患者CIN与预后的关系,结果提示发生CIN患者的生存期较无CIN患者显著提高,不同程度的CIN患者生存获益相比较未见差异。韩芸蔚等在研究乳腺癌相关性方面研究结果提示出现CIN患者的化疗疗效较无CIN患者好;在预后方面出现CIN的患者5年无病生存期(DFS)及总生存期(OS)较化疗期间无CIN患者的高,各组分析发现中度CIN患者的5年DFS和OS均较重度、轻度及无CIN患者高。一项回顾性分析不可切除的胰腺癌患者初治采用吉西他滨(GEM)化疗诱发的中性粒细胞减少与预后的相关性研究,总共入选178 位病人,结果表明发生轻、中度的CIN患者获得较长的中位生存期 ADDIN EN.CITE。日本一项研究提示接受每周次紫杉醇二线化疗的晚期结直肠癌患者,发生中性粒细胞减少者与生存改善相关。在晚期胃癌化疗诱发的中性粒细胞减少与疗效及预后相关研究方面,国内王艳荣等人研究晚期胃癌CIN与疗效和预后的相关性,结果提示在疗效方面化疗中出现轻、中度CIN预示着较好的近期疗效;在预后方面轻度CIN的中位无进展生存期(mPFS)及中位总生存期(mOS)较中度、重度、无CIN者显著延长。国外相关研究表明基线中性粒细胞计数和化疗引起的中性粒细胞细胞减少与晚期胃癌预后相关,其中化疗期间轻度中性粒细胞减少与较好的预后相关,而高基线中性粒细胞计数可能与预后较差相关。鉴于上述研究的启发,本文回顾分析采用FOLFOX6方案化疗的晚期胃癌患者,探讨化疗期间的中性粒细胞减少与疗效的关系。

  4.3外周血中CIN减少程度与晚期胃癌近期疗效的关系

  国内陈杨等人拟探讨一线应用表阿霉素、奥沙利铂联合卡培他滨(EOX)方案的晚期胃癌患者中性粒细胞减少(CIN)与预后的关系, 回顾分析一线应用EOX方案、有可评价病灶的晚期胃癌病例,研究结果疗效分析ORR66.0%,DCR 72.0%;发生CIN组患者有效率高于未发生者(76%vs 24%,p=0.018),各组分析示轻度CIN组ORR最高(82%)[13]。本研究回顾性分析了120例一线应用FOLFOX6方案的晚期胃癌患者, 总体有效率为34.2%,分别对不同分组间的ORR、DCR 进行分析,结果显示G0、G1、G2、G3组的 ORR 分别为17.7%、66.7%、30.0%、21.9%,DCR 分别为 53.6%、86.7%、63.3%、68.8%,各组近期疗效经统计学检验差异有统计学意义(p<0.05),其中G1组DCR最高(86.7%, P=0.043);这与FOLFOX6方案治疗晚期胃癌的多个研究中有效性方面有效率大致一样。

  4.4外周血中CIN减少程度与晚期胃癌PFS时间的关系

  在晚期胃癌研究方面,国内王艳荣等人研究晚期胃癌CIN与疗效和预后的相关性,结果提示在预后方面轻度CIN的中位无进展生存期(mPFS)及中位总生存期(mOS)较中度、重度、无CIN者显著延长。国外相关研究表明基线中性粒细胞计数和化疗引起的中性粒细胞细胞减少与晚期胃癌预后相关,其中化疗期间轻度中性粒细胞减少与较好的预后相关,而高基线中性粒细胞计数可能与预后较差相关。本研究截止随访时间2015年12月31日,全组中位无进展生存时间(mPFS)163天(5.4月)。经单因素分析显示性别、年龄、有无肝转移不是PFS的显著影响因子(P>0.05),CIN是PFS的显著影响因子(P =0.045)。经Kaplan-Meier生存分析各组PFS对比: G1组患者mPFS较G0、G2、G3组显著延长(192天 vs 110天,P = 0.001;192天vs162天,P= 0.005;192天vs132天,P= 0.001)。G1- G3 组患者PFS 都要优于G0 组患者,但并不是中性粒细胞抑制越严重预后越好,而G3组患者预后差于G1、G2组患者可能与患者易于并发感染、推迟治疗依从性差有关。经统计学检验可见G1组的PFS与G0、G2、G3组差异有统计学意义,达到G1组中性粒细胞减少程度的患者预后最好。本研究提示患者化疗期间出现轻度中性粒细胞减少,可能预示着较好的临床受益,以上研究结果和国内外胃癌相关研究结论具有一致性 ADDIN EN.CITE。

  根据相关研究已证明晚期胃癌患者临床特征比如KPS评分、贫血、分期及其它因素与患者近期疗效及预后相关,因此未行多因素分析与PFS的关系。由于时间原因,本研究未能统计患者总生存期(OS),关于晚期胃癌两药联合方案化疗诱导的中性粒细胞减少与总生存期相关性未作进一步分析。另外查阅相关文献提示肝转移与晚期胃癌患者的预后相关,然而在一些晚期胃癌化疗所致中性粒细胞减少与预后的相关研究提示肝转移不是PFS的显著影响因子(研究方案主要是DCF和EOX及其改良方案),本研究中肝转移也不是PFS的显著影响因子,考虑原因可能是肝转移病人较少,误差范围较大导致无统计学意义。

  4.5轻、中度CiN患者临床获益的可能原因

  化疗所致的中性粒细胞减少(CIN)主要是化疗药物可通过诱导造血干细胞及造血祖细胞的衰老、凋亡和其它途经等,引起造血干细胞自我复制和更新能力降低;也可通过破坏骨髓基质环境等间接引起中性粒细胞形成减少。由于化疗药物没有选择性,主要针对快速增殖的细胞,因此部分正常的骨髓细胞也被杀死,中性粒细胞生成受限。中性粒细胞的生物半衰期为6-8小时,因此中性粒细胞对化疗的敏感性相对高。

  多项荟萃分析提示晚期肿瘤初治发生CIN可能与患者预后相关,发生CIN患着较正常者总生存期可能提高。化疗是否有效主要取决于两个方面,一是肿瘤细胞对化疗药物的敏感性,二是作用于肿瘤细胞的药物剂量,化疗药物剂量不足往往疗效降低;而药物剂量过大可能会导致明显的不良毒副反应,甚至危及生命。轻、中度CIN 预示着更好的疗效和PFS,究其原因考虑可能是化疗敏感性相对较高,也可能说明有足量的药物作用于肿瘤细胞,因而疗效较好;而未发生中性粒细胞减少者预后最差,可能是此组化疗剂量不足或者药物个体代谢差异 ADDIN EN.CITE;而重度以上CIN患者并没有表现出更好的PFS,可能与并发症有关,比如感染、出血、甚至死亡等其它因素有关,以及由此导致患者治疗的依从性降低、化疗间歇期和剂量发生改变有关,临床上我们常在重度CIN时予以升白治疗。有研究报道中性粒细胞减少发生在抗癌细胞药物化疗期间可能是治疗效果的标志物,反映细胞毒性药物剂量充足]。目前相关研究表明, 化疗所致的中性粒细胞减少、血小板减少与肿瘤细胞的杀伤存在相关性,化疗所致的骨髓抑制可以一定程度上反映药物对肿瘤细胞的杀伤作用 ,从而影响患者的预后,这一理论还需进一步的研究证实 ADDIN EN.CITE。对于晚期胃癌患者化疗过程中出现中性粒细胞减少者预后要优于未出现中性粒细胞减少者,但其相关机制目前仍不完全清楚。轻度的中性粒细胞减少预示着较好的PFS,启发是否通过调整化疗药物剂量达到轻度中性粒细胞减少以提高疗效?因此还需要一些前瞻性研究证实。在目前的研究中只有一小部分的回顾性研究发现中性粒细胞减少和肿瘤预后之间有显著的关联,这些研究是在少数患者中没有考虑药物代谢的个体差异性。

  综上所述,本研究相关结论为化疗过程中出现轻度CIN患者能够获得较好的近期疗效及PFS,监测化疗期间中性粒细胞水平可能有助于提供相关的临床指导。晚期胃癌初治采用不同的化疗方案,CIN与疗效及预后的相关性结论可能不一致。目前相关研究对象大部分为晚期肿瘤患者,在术后辅助或者新辅助化疗中相关研究较少。CIN可能是化疗药物细胞毒性的反映,代表药物有效性的生物测量。在目前只有一小部分的回顾性研究发现中性粒细胞减少和肿瘤预后之间有显著的关联这些研究是在少数患者中,但没有考虑药物代谢的个体差异。目前关于肿瘤患者CIN与预后的相关性还没明确,因此依据CIN的程度来衡量患者的疗效及预后有些为时过早。化疗所致中性粒细胞减少与肿瘤预后是近年来研究的一个热点,中性粒细胞与肿瘤的进展及转移关系密切,了解其生物学功能,可能有助于揭示化疗所致的中性粒细胞减少与肿瘤预后的相关机制。

  不足与展望

  本研究不足之处:首先本研究为回顾性研究且病例人数相对较少,应开展一些相关的前瞻性研究;由于时间原因,本研究未能统计患者总生存期,还应当进一步延长观察时间,以便分析晚期胃癌化疗所致中性粒细胞减少与总生存期相关性。化疗所致中性粒细胞减少与肿瘤预后作用机制尚不明确,肿瘤CIN与患者预后的相关研究较多,但是在不同化疗类型、药物及化疗周期不同,得出的结论可能不同。今后仍需要开展大量前瞻性临床研究晚期胃癌患者CIN与疗效及预后的关系,期待通过不懈努力寻找与晚期胃癌化疗疗效相关联的的指标,为晚期胃癌的个体化治疗提供相关的临床指导。

  第5章结论

  1、化疗期间轻度中性粒细胞减少的患者能够获得较好的近期疗效及PFS。

  2、化疗所致中性粒细胞减少与临床特征包括性别、年龄、有无肝转移无相关性。

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