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医学原创论文参考 Netrin-1及其受体与肿瘤的关系

2018-11-15 11:54:14来源:组稿人论文网作者:婷婷

  【摘要】神经轴突导向因子 Netrin-1属于Netrins家族,通过与其受体结合传递信号,可参与神经轴突的生长、定向迁移和神经元发育等生理功能。上世纪90年代,它的受体DCC被首次发现在结肠癌中缺失并且发挥抑癌因子的作用,随着进一步的研究DCC在多种肿瘤中发挥抑癌因子的作用被逐步证实。这一家族的成员在神经导向、细胞迁移等方面发挥重要作用。近期研究结果表明,这一家族的成员在多种肿瘤的形成和发展的各个环节也发挥了重要的作用。

  【关键词】Netrin-1;受体;配体;恶性肿瘤

  Netrin-1蛋白作为Netrins家族成员之一,通过对不同受体的识别,使其在神经系统发育过程中,对轴突导向及迁移发挥了吸引和排斥的双重功能。研究发现Netrin-1在多种恶性肿瘤中呈现低表达,并且发现且其表达水平与恶性肿瘤的发生、发展及转移有着密切的关系。很可能成为肿瘤研究的新靶点,本文是对Netrin-1与恶性肿瘤关系的研究相关进展综述。

  1.Netrin-1的结构和功能

  Netrin家族是在线虫突变体中发现的,它是一种分子量约80KD并与层粘连蛋白1短臂相关的可分泌蛋白。结构与层黏连蛋白相似,通过与相关的免疫球蛋白样跨膜受体结合而发挥作用。神经系统发育过程中,依赖受体传递信号时,Netrin-1 通过与其受体结直肠癌缺失蛋白DCC和 UNC-5 同源蛋白两大家族结合发挥作用,从而导致其轴突延长,并能够引导轴突的生长方向。随后Netrin-1又被发现它能够使血管内皮细胞发生血管新生及迁移,Park等[2]发现Netrin-1是一种特殊的血管生成因子,它既能促进内皮细胞增生,又能促进内皮细胞迁移和黏附。Fitamant[3]等发现,如果使 Netrin-1基因去除表达,就会导致内皮端细胞生长方向发生异常和过度分支,提示Netrin-1具有调控血管方向和形态发生功能。从而证明Netrin-1是一种能促进内皮细胞增生、迁徙、黏附的血管生成因子,而且可以促平滑肌细胞增生。其增生效应类似于经典的内皮细胞促进因子—血管内皮生长因子。随后的研究中发现Netrin-1在血管生成中起着促进和抑制的双重调控作用,Netrin 与不同的受体结合对中枢和外周神经细胞迁移具有双重作用:吸引或排斥。吸引作用需要DCC 家族受体参与,排斥作用需要 UNC5H家族受体参与。同时发现其受体UNC5B对炎症及疾病也存在影响,UNC5B的表达,影响巨噬细胞和中性粒细胞的功能。因此,Netrin-1通过不同途径在血管生成、神经形成、肿瘤、炎症及疾病中均扮演了重要角色。

  2.Netrin-1在恶性肿瘤中的表达

  近年来,有很多中外学者研究Netrin-1在多种肿瘤的表达。Papanastasiou 等发现17例的卵巢癌组织,其中有 13 例卵巢癌组织Netrin-1表达,而Netrin-1在8例卵巢交界性肿瘤的表达只有1例,而在良性肿瘤中尚未发现 Netrin-1 的表达。 Dumartin[8]等将人将胰腺癌细胞植入鸡绒毛膜尿囊膜建立模

  型,发现胰腺癌细胞快速侵入绒毛膜尿囊膜间质, 并重建其脉管系统,得出Netrin-1是胰腺癌生长、迁移的重要调节因子的结论。Link等在胰腺腺癌的研究中发现,Netrin-1蛋白阳性表达对肿瘤的复发有重要的影响;而在低分化的胰腺腺癌中,Netrin-1蛋白阳性表达与不良预后有关。同时,又有研究发现,Netrin-1 的过表达一般出现在Ⅳ期的成神经细胞瘤且预后效果较差的患者。Fatmant等发现Netrin-1与乳腺癌细胞的存活及转移有关,Netirn -1表达有利于转移的乳腺癌细胞存在, 乳腺癌组织中,发现Netirn-1如高表达, 则转移性强。在非小细胞肺癌研究中发现,92例非小细胞肺癌组织中,Netrin-1的表达阳性率为47%。刘等研究发现T4期膀胱癌组织标本中Netrin-1表达量明显多于 T1-T3期,且不同分期间的表达差异存在有统计学意义。随着临床病理分期增加,Netrin -1表达量也随之增加。Bernet 等研究Netrin-1在结直肠癌中的表达仅仅只有7%,这可能是结直肠肿瘤的发生是通过Netrin-1结合的受体缺失而非Netrin-1的高表达导致凋亡通路障碍。近年来发现,缺氧上调mRNA在前列腺癌细胞株PC3和DU145细胞的蛋白表达,表明Netrin-1显著抑制细胞的侵袭、迁移和上皮间质转化。Netrin-1很可能可能成为未来治疗肿瘤的靶蛋白。

  Netrin-1受体的介绍及表达

  3.1 依赖性受体DCC及UNC5Hs

  DCC分子是Netrin-1受体中最早被发现的,其基因是位于18q21位置上的。研究中发现DCC在结直肠癌中发生了高频缺失,所以被广泛认定为抑癌基因。最近研究发现UNC5C在大肠癌中也有抑癌基因的作用。因内源 UNC5C的细胞系的缺少导致外源UNC5C发生了异位,从而抑制细胞的生长,最终导致依赖RAS 细胞的侵袭作用受到抑制。Shin[13]等和 Bernet[12] 等的研究显示,UNC5A、UNC5B 和UNC5C的表达都降低,说明其受体在肿瘤的表达异常使肿瘤的发生发展等方面起到了加速作用,如调节细胞凋亡的功能异常等。

  3.2依赖性受体neogenin

  Neogenin是从鸡胚中发现的与细胞终末期分化相关联的一种蛋白,是免疫球蛋白超家族中的一员。neogenin 的结构与DCC高度相似,是DCC的同系物。在中枢神经系统分布广泛,并且可以终身表达。neogenin膜外有4 个免疫球蛋白和6个FNIII功能区组成,一个跨膜区域和膜内段,并且膜内段包含一个死亡相关功能区。neogenin 蛋白是神经导向因子Netrins和排斥导向分子(RGMs)的受体。neogenin蛋白的分子量为160-190kDa,由1461个氨基酸编码,属于I型跨膜糖蛋白。其结构分为细胞内部分、细胞外部分及跨膜区三部分组成。neogenin 蛋白与配体结合后,通过细胞内信号传导途径将信号传入胞内,参与调解生物体胚胎及成体组织的发育过程。此外,在配体缺失的情况下,neogenin还可以作为依赖性受体发挥功能,激活凋亡信号、诱导细胞凋亡。在正常组织中neogenin 对其表达水平的控制,与多种配体发生互相作用。通过细胞内信号传导途径将信号传入胞内参与多种生理功能,其中包括轴突导向、细胞迁移、组织形成、血管发生、信号传导、稳态的维持、铁代谢的调节、细胞的凋亡和分化、参与调解生物体胚胎及成体组织的发育过程等诸多生理功能。此外,在配体缺失的情况下,neogenin还可以作为依赖性受体发挥功能、激活凋亡信号、诱导细胞凋亡。同时RGM和neogenin互相作用参与体内铁代谢以及内环境稳定等多种功能。

  3.3依赖性受体在肿瘤中表达

  依赖性受体在多种肿瘤中均发现异常表达,恶性肿瘤的发生、发展、侵袭以及转移与其表达水平存在密切关系。DCC、UNC5H和neogenin 及其配体的改变被证明与多种癌症的发病相关。最近研究发现,在正常乳腺组织[3]发育过程中neogenin 对维持乳腺上皮细胞的始祖帽状细胞(cap cell)和前 Luminal 细胞之间结构的稳定性具有重要作用,所以在正常乳腺组织中neogenin 出现高表达,在原位乳腺癌中表达发生下调,在转移性乳腺癌中出现表达缺失。另有研究表明在 neogenin低表达的肺癌患者的生存期明显的短于高表达者,由此可见,neogenin的表达下调或缺失是肿瘤进展迅速的重要原因。近年来研究发现neogenin 表达异常与多种癌症进展及预后相关,其低表达能加速肺癌[14]等多种肿瘤的进展。其表达水平与肿瘤的恶性程度呈负相关,表达下调可能是神经胶质瘤术后复发的因素之一,neogenin[15]的低表达不仅能缩短肿瘤潜伏期还能增加罹患高级别神经胶质瘤的风险指数。通过基因启动子甲基化特异性PCR 法分析表明,neogenin的启动子甲基化可能是其在神经胶质瘤进展中表达下调的表观遗传学原因。但也有研究发现[16]neogenin在肠癌中的的表达与患者T分期及淋巴结转移、远处转移均无关。neogenin是否为一个潜在的肿瘤抑制因子仍然需要进一步研究。

  4.结语

  Netrin-1及其受体在调控肿瘤发生的作用逐渐被研究人员所认识,通过调节肿瘤血管生成影响肿瘤促进细胞增殖、凋亡和转移的作用。通过促淋巴管生成影响肿瘤细胞转移Netrin-1调节肿瘤生长与浓度具有相关性,部分受体具有抗肿瘤以及抑制。为未来研制抗肿瘤新药提供了可能性,为肿瘤治疗提供新靶点,为肿瘤的治疗及预后提供新思路,Netrin-1及其受体在各种恶性肿瘤中的表达不同,通过其表达关联性可以更充分研究其发生机制,从而更好的研究肿瘤发生的机制。

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