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内科医学论文 缓控释制剂对心血管疾病给药的意义

2018-12-13 11:35:43来源:组稿人论文网作者:婷婷

  摘要

  目的:近几年心血管疾病已经成为威胁人们生命健康的罪魁祸首,为了减少心血管疾病给人们带来的痛苦,本课题研究分析口服缓释制剂和控释制剂对心血管疾病的作用和影响,为心血管疾病患者更好的给药提供一些依据和参考。方法:系统检索中外文献数据库,统计分析近来几年缓控释制剂的专利和文献,进行信息学统计,分析缓释制剂和控释制剂对心血管疾病给药的意义。结论:缓控释制剂药效作用时间比较长,可减少用药的次数,并在一定时间内保持血药浓度的恒定,防止"峰谷"现象的出现,从而更好地发挥疗效。因此缓控释制剂在治疗心血管疾病中有很重要的意义。

  关键词:缓释制剂 控释制剂 心血管疾病 给药的意义

  1.绪论

  心血管病已成为威胁人们生命健康的主要疾病之一。心血管疾病主要包括:高血压、心绞痛、急性心肌梗死、心律失常、高血压性心脏病、外周动脉疾病和先天性心脏病等。随着中国社会经济的快速发展,人们的生活方式发生了极大的变化,特别是在中国进入了老龄化和城镇化进程加快的步伐下,中国心血管疾病患者数量不断上升。在我国,心血管疾病仍然是导致死亡的重要元凶。目前,心血管病患者的数量仍呈现快速上升的趋势。

  为了防止心血管疾病的病发,尤其是在夜间突发,研制各种心血管药物的缓控释制剂已经迫在眉睫。目前心血管药物的缓控释制剂有很多剂型如片剂、胶囊、微丸等。胶囊、微丸仍处于发展阶段,仍需要人们进一步深入的研究,本课题主要以阐述片剂为主,从骨架片、渗透泵片、脉冲片和包衣片具体分析各种制剂的作用机制及药理作用。因此,心血管药物的缓控释制剂在治疗这类疾病中有重大的意义。

  2.缓控释制剂

  2.1缓控释制剂的定义

  缓控释制剂在国内新药制剂研究中占据重要的地位,已经从缓控释片发展到缓控释微丸,以及诸多形式的缓控释制剂。缓控释制剂己经不单是简单的单一模式,在高速发展的今天已经变得十分重要,成为不可缺少的物质。

  缓释制剂(Sustained Release Preparations)系指用药后能在较长时间内持续缓慢释放药物以达到长效作用的一类制剂。其释药过程主要是一级速率过程。控释制剂(Controlled Release Preparations)系指在规定的释放介质中,按要求缓慢地恒速或接近恒速地释放药物,与其相应的普通制剂比较,给药频率减少一半或有所减少,血药浓度比缓释制剂更为平稳,且能显著增加患者顺应性的制剂,其释药过程主要是零级或接近零级的速率过程。

  缓控释制剂以其独特的剂型特点能够使血药浓度平稳持久,避免“峰谷”现象,提高了药物的安全性和有效性,这使需要平稳降压、改善血压的昼夜节律的高血压病患者受益。另外与普通口服制剂相比,对于需要频繁给药的半衰期短的药物,缓控释制剂可减少给药的次数,这大大方便了需要长期服药甚至是终身服药的高血压病患者。

  2.2缓释控释制剂的临床意义

  近20 多年来,国外极为重视新剂型和新制剂的开发,其中控释和缓释口服制剂已经成为了研究的重点。相比于普通制剂,缓控释制剂的优点主要在于:

  对于半衰期短,或者对于给药频繁的药物,可以减少服药的次数,使病人服药的顺应性得到提高,方便使用,尤其对于需要长期服药的心血管疾病、心绞痛、高血压、哮喘等慢性疾病患者。(2)有利于平稳血药浓度,减缓“峰谷”现象,从而使发生不良药物反应的机率得以降低,临床用药更为安全。(3)能缓慢释放,增强药物的有效性。当药物在口服后,有效成分的释放速度缓慢,吸收速度也比较稳定,进而维持药物长时间作用。(4)使药物化学稳定性得到增强。尤其是在药物贮存期间,一些药物的常规制剂往往容易失效而变质,或者在胃酸的作用下易被破坏,而将其制成缓控释制剂后,可以定时、定量、定位地加以释放,从而使其稳定性可以得到有效的提高。

  基于缓控释制剂以上优点,因此其在临床上也有很大的应用价值。

  在保持疗效同时降低了毒副作用。由于按该类制剂设计的要求,药物可缓慢地释放进入体内,血药浓度的“峰谷”波动小,因此可避免由于血药浓度过高所导致的毒副作用,同时又能保持在有效浓度范围内维持一定的疗效[8]。

  使药物口服后延迟到肠内释放,避免在胃内灭活,从而使对胃酸不稳定的药物可以实现口服给药。另一方面,经皮下或肌肉注射给药及透皮吸收的缓控释制剂,还可避免门肝系统的首过效应,使药物缓慢释放,吸收。

  使药物口服后延迟到肠内释放,避免对胃刺激,使虽有疗效但易刺激胃部的药物减轻或避免了不良反应。

  使药物定位释放。使药物在适当部位较长时间停留并按要求释放一定量药物,提高其生物利用度,或达到增加局部治疗的目的。此类释药系统不仅可用于结肠疾病的治疗,还适用于蛋白质或多肽类药物,以避免遭到胃酸或肠道中某些酶的破坏。

  2.3缓控释制剂临床中应用的误区

  缓控释制剂在患者使用过程中存在使用次数过多或是过少的问题。有些患者想当然的根据自己以往服药的经验,不听从医嘱,擅自增加数量,增加服药次数,导致血药浓度过高,不良反应增加,甚至产生毒性反应。也有一些患者认为所有的缓控释制剂都是一天服用一次,每次一片,其实并不是这样,即使是半衰期特别短的药物,其缓控释制剂也需要一天服用2 ~ 3 次,才能保证有效的血药浓度。所以在临床应用过程中应该向患者详细的交待每种缓控释制剂的用法用量。

  缓、控释制剂一般都是整粒使用。比如硝苯地平控释片是通过膜调控的推拉渗透泵原理制成的,不能掰开使用,必须整粒服用才有效。只有骨架控制法的很少的种类,如曲马多缓释片可以使用半粒,因为它采用的是特殊的缓释技术,方便患者及时调整用药的剂量。儿童在服用片剂或者胶囊的时候不易给药,一些父母就想方法将缓控释药物捣碎溶于水或牛奶等液体中供其服用,这样破坏缓控释制剂的结构,达不到缓控释的目的,还可能由于剂量突然释放引起用药过量等安全问题。因此,理论上要求所有的口服缓、控释制剂,都不能嚼碎,以免破坏剂型失去其缓控释作用。

  缓控释制剂对慢性病有良好的效果,而不适用于对于急性病或突发性病。例如当患者由于情绪激动诱发心动过速时,医生建议其应选择服用倍他乐克片(25 mg)而不能选用琥珀酸美托洛尔缓释片(倍他乐克缓释片,47.5 mg),如果症状得到一定缓解后,可以转换成缓释片,减少服药的次数。在同种药物的普通片与缓控释制剂相互转换时,应该计算好每次的用量和用药的次数;此种缓控释制剂与别类的普通制剂或缓控释制剂转换时,要注意这两类药物各自的半衰期。突释缓控释药物的剂量要比普通的剂量大2-4 倍,因此在要合理控制药物释放,避免造成血药浓度过高,以及加重药物不良反应的发生。一般以下三种情况可以导致药物剂量突释:. 吃药时将药嚼着吃或碾碎吃。曾报道过一名31 岁的男子在吃药时没有按照医生的叮嘱,咀嚼服用一片缓释吗啡后发生了重度中毒 ;. 一些厂商制剂工艺不成熟,没有达到规定的释放速率标准,导致一些药效不佳;.服药要讲究一些用药的原则,饭前饭后以及食物的影响,任何事物都有其存在的价值,如果违反其规则其价值就会得不到很好的体现,有时还会适得其反。比如食物会影响琥珀酸美托洛尔缓释片(倍他乐克)的吸收,故应空腹服用。

  当我们生病服药的时候,总会遇到漏服或者不按时服,想起什么时候服用就什么时候服用,总觉得多吃少吃没什么影响,其实不然,是药三分毒并不是凭空捏造的,它也有其存在得价值。所以当我们在服药时一定要听从医生的建议,了解一些药的常用方法。比如对于患有慢性病的老年人,由于其记忆力减退身体各项机能衰退,医生通常建议其服用缓控释制剂,避免其过量加重不良反应。另外,在服药期间应该每天的服用时间一致,比如倍他乐克缓释片要求每日早晨空腹服用效果最佳,那么就需要以后每天都在早晨服用,提前可能会造成药物累计,加重不良反应;延迟会导致药物最低有效浓度不能持续,影响治疗效果。

  3.缓控释制剂的剂型在心血管药物研究中的应用

  3.1骨架型缓释片

  骨架型制剂系指将一种或多种高分子辅料和药物一起通过压缩或融合技术制成片状制剂,形成缓控释骨架达到控制药物释放标准。如PhaechamudT等选用壳乳糖、黄原胶和聚糖作为辅料,以6:1:1的比例,采用直接压片的方法制备了盐酸普萘洛尔缓释片,其释放原理为零级动力学。

  不溶性骨架缓释片的骨架原材料是不溶于水或者不易溶于水的高分子材料如聚乙烯、乙基纤维素(EC)、聚硅氧烷和羟丙甲纤维素(HPMC)等或无毒性的塑料薄膜等。其可通过加入电解质和亲水凝胶来调节药物释放的速度。这种片剂作用机制是在胃肠道中经消化液渗透到骨架的缝隙,然后迅速溶解并通过及其细小的通道不断向外扩散。该片剂在体内不会崩解,待药物完全释放后剩余的完整骨架则随粪便排出体外。

  骨架型缓控释制剂的释药过程包括溶出、扩散及溶蚀与扩散、溶出相结合等。溶蚀性类骨架的释药原理为溶蚀,不溶性骨架片以缓慢扩散原理来抑制药物的释放,而亲水凝胶骨架药物释放的原理相比其他骨架类型比较复杂,多年以来深入研究比较多。骨架的类型不同,药物释放机制也不相同。

  3.2包衣片

  薄膜包衣应用于控释制剂系统药物的技术也很成功。薄膜包衣一般应用于缓控释固体制剂药物的释放。目前所应用的包衣技术主要有两种,分别是溶剂型和非溶剂型。设计方法包括改变增塑剂的种类和数量、改变包衣聚合物的种类、包衣增重。

  胃肠道溶解性聚合物和胃肠道不溶性聚合物的联合应用是比较广泛的。缓释制剂和控释制剂包衣膜的胃肠道不溶性聚合物使用比较多的材料是丙烯酸的衍生物和维生素。该聚合物包衣材料不仅可以提高药物模型的稳定性,还能够起到延缓药物释放速度的作用。如新开发的格列毗嗦新型控释片就是应用胃肠道治疗系统释药技术。

  3.3渗透泵型控释片

  该剂型是利用渗透压原理以药片内外的高渗透压差作为推动力,使药物具有良好的零级释放特性。渗透泵型控释片大部分以片芯和包衣膜两部分组成,可分为单室泵和多室泵两种结构类型。其中多室泵制剂比较适合难溶性药物,可制成双层或双室渗透泵片。这种制剂不仅可以使药物在体内的释放速度保持均匀恒定,而且还不受胃肠道不确定因素 ( 例如胃肠蠕动、胃肠道的pH等 )的影响,是现今临床用药较为理想和普适的渗透泵型口服控释制剂。

  硝苯地平控释片就属于渗透泵型控释片,制备的单室单层硝苯地平口服渗透泵片使用最优片芯配方,在服用21h 内该制剂形态结构仍保持稳定性,并具有非常良好的零级速率释放特点。现在美国已批准上市的维拉帕米渗透泵片( Covera-HS ),用聚乙二醇(PEG-3350),羟丙基甲基纤维素和醋酸纤维素包衣,据临床实验证明,药物的疗效是显著的。

  缓控释微丸是指将药物与阻滞剂混合制丸或先制成普通丸芯后包缓控释衣膜而制备的小型丸剂,其直径在0. 5 - 1. 5mm。如卡托普利作为第一代血管紧张素转化酶抑制剂,是临床治疗高血压及充血性心衰的首选药之一,临床常用剂型为口服片剂,但该药的t 1 /2短,仅为1. 9 h,需日服3次,用药不便,同时造成体内峰谷浓度波动大,容易引起一些不良反应。为此,有研者采用渗透型丙烯酸树脂水分散体包衣制备卡托普利控释微丸,通过体外释药方式研究发现,该包衣微丸体外接近零级方程缓慢释放药物,将卡托普利制成包衣微丸后,可有效控制释药速率。

  4.缓控释制剂在治疗心血管疾病中的意义

  4.1缓控释制剂在治疗高血压中的应用

  高血压属于临床中最为常见的慢性疾病,容易引起患者心力衰竭、心肌梗死、慢性肾脏疾病及脑卒中等。硝苯地平是二氢吡啶的钙离子拮抗剂,其作用机制是阻碍血管及心肌平滑肌内钙离子转运,阻断钙离子流入细胞的通路,导致平滑肌细胞的收缩障碍,引起心肌收缩能力降低,外周血管扩张、阻力降低,最终达到降低血压的目的。依那普利是一种血管紧张素的转换抑制酶剂,其作用机制是抑制周围组织中血管紧张素的转换酶,降低血管紧张素Ⅱ水平,同时抑制激肽酶,减少缓激肽降解,引起全身血管扩张,从而达到降压的作用,具有效果平稳,长效作用,可逆转左心室肥厚,降低服药前后的心脏负荷等优点。依那普利还可应用于治疗伴随心肌梗死、心力衰竭的高血压患者。相关研究证明,依那普利可缓解硝苯地平缓释片引起的肾素、血管紧张素、交感神经系统的副作用,硝苯地平缓释片可促进机体负钠平衡,并增强依那普利降血压的疗效。两种药物联合应用还能逆转心肌肥厚。

  吕显林等研究表明,研究组总有效率为95%,对照组为75%,两组比较,具有统计学意义;且两组治疗后再收缩压、舒张压比较,P<0.05,差异具有显著统计学意义(表4.1.1,表4.1.2)。临床对治疗组采用马来酸依那普利分散片联合硝苯地平缓释片用药治疗高血压患者,其总有效率明显优于单独使用硝苯地平缓释片治疗的效果,说明缓释型降血压药物对于高血压患者具有良好的治疗效果。总之,对于治疗高血压患者,采用马来酸依那普利分散片联合硝苯地平缓释片治疗效果显著,且具有很高的安全性,值得临床推广使用。

  表4.1.1 两组患者治疗效果比较(n,%)

  组数例数显效有效无效总有效率P对照组

  治疗组44

  4414

  2720

  1210

  577.3

  88.6< 0.05

  表4.1.2 两组患者治疗前后血压变化比较

  组别例数收缩压

  治疗前 治疗后舒张压

  治疗前 治疗后对照组

  治疗组

  P44

  44154.9±12.0

  157.8±7.9

  >0.05139.7±5.9

  121.6±4.8

  <0.05110.5±3.8

  109.2±4.3

  >0.05100.5±3.9

  88.7±3.5

  <0.05

  缓释制剂可有效改善药物本身药动学的缺陷。美托洛尔普通片的半衰期为3-4h,临床治疗时患者常需每日多次给药,而缓控释制剂则可每日1次实现24h平稳的血药浓度,并避免普通片过高的峰值血药浓度对β2受体的作用,提高β1受体的选择性,减少对肺功能及血糖等的不良影响。与此相似,盐酸普萘洛尔的缓控释制剂是唯一被批准为晚间使用的药品,用药的安全性较高。

  4.2缓控释制剂在治疗高血脂中的应用

  高血脂也是心血管疾病中最常见的一种疾病。高血脂顾名思义是指血脂水平较正常人高,可分为原发性和继发性两类。原发性高血脂与先天性和遗传有关,主要是由于单基因缺陷或多基因缺陷,使参与脂蛋白转运和代谢的受体、酶或载脂蛋白异常所致,或由于外部因素(饮食、营养、药物)和通过未知的机制而致。继发性多发生于代谢性紊乱疾病如糖尿病、高血压、黏液性水肿、甲状腺功能低下、肥胖等所致,与其他因素如年龄、性别、季节、饮酒、吸烟、饮食、体力活动、精神紧张、情绪活动等有关。

  蒋志君等人报道了一种用于治疗高血脂的新型烟酸复方缓释制剂的专利,他们研究发明的复方制剂适用于亚洲人的高血脂治疗,他们的研究表明新发明的复方制剂与现有的烟酸他汀类缓释制剂相比,他汀类药物的含量降低,同时也能达到很好的治疗效果,使得药物的毒副作用都大大降低。

  4.3缓控释制剂在治疗冠心病中的应用

  冠心病是我国目前患病率最高的心血管疾病,冠心病包括慢性稳定性心绞痛和急性心绞痛,其主要临床类型是慢性稳定性心绞痛,该种病的患者人数比较多,是一种症状不明显,需长期服药治疗的疾病,患者的生活质量和劳动能力受到严重影响。更严重的是,慢性稳定性心绞痛患者容易发生心肌梗死,心力衰竭和心血管死亡的风险。范维琥等人研究发现,长效硝酸酯的作用时间比普通硝酸甘油时间显著延长,能有效地预防心绞痛发作或减轻心绞痛发作的程度,是目前我国慢性稳定性心绞痛患者最常用的抗心绞痛药物。如果对此剂型改进成缓控释制剂,治疗效果更佳。

  从下表4.3.1的一些数据可知,缓控释制剂与普通的制剂相比,用药次数减少,作用维持时间延长,避免因漏服或不按时服引起的不良反应及中毒。总之缓控释制剂在治疗心绞痛方面有更好的治疗效果。

  表4.3.1 制剂

  制剂 每次剂量作用维持时间短效制剂

  硝酸甘油舌下含片

  硝酸甘油气雾剂

  长效制剂

  二硝酸异山梨酯口服片

  单硝酸异山梨酯口服片

  硝酸甘油缓释透皮制剂

  硝酸甘油控释口颊片

  戊四硝酯片

  硝酸甘油缓释胶囊

  0.3-0.6mg

  0.4-0.8mg

  10mg每四-六小时一次

  20mg每天两次

  10-25mg每天一次

  1-5mg每天三-四次

  10-40mg每天三-四次

  5-10mg每二-四小时一次

  10-30min

  10-30min

  2-6h

  4-8h

  8-10h

  8-12h

  2-5h

  8-12h

  4.4缓控释制剂在治疗高血压性心脏病中的的应用

  心脏病是一类比较常见的循环系统疾病,所谓的循环系统疾病也称为心血管病。高血压性心脏病是由于血压长期升高使左心室负荷逐渐加重,左心室因代偿而逐渐肥厚和扩张而形成的器质性心脏病。

  沙坦类药物是高血压合并心力衰竭患者的首选药物。厄贝沙坦是一种血管紧张素Ⅱ受体抑制剂,它可以在受体水平上阻断肾素-血管紧张素,使小动脉的平滑肌收缩,致使外周血管阻力增高,从而降低血压。厄贝沙坦缓释制剂用于治疗老年原发性高血压,每日给药1次就可发挥24h降压效果,降压安全有效平稳,耐受性好,不良反应轻微,干咳及神经性水肿少见,对血糖,血脂和肝功能无明显影响。

  李方安[26]在实验研究中得出:本组62例患者经过4 周的厄贝沙坦治疗,临床疗效较好,不良反应发生率低,症状轻微,患者能够耐受,不需要停药,适合临床推广。

  5.结论

  心血管疾病现已成为中国人民健康的首要威胁因素之一,近年来心血管疾病患者在不断的增多,因此研发更加有效的心血管药物(缓控释制剂)的任务依旧任重而道远。现如今医药市场的需求也越来越高,缓控释技术也得到了飞速发展,缓控释制剂的发展也受到了人们的关注,其研发与应用,不仅满足了临床用药的需要,更重要的是为所有心血管疾病患者的预防和治疗提供了强有力的保障。缓控释制剂与普通的制剂相比,在用药后可以使药物在患者体内以恒速或接近恒速缓慢释放,从而使药物更加长效,减少用药次数;不仅保持血药浓度的恒定,避免“峰谷”现象的发生,减少对有效靶器官的损伤,而且提高用药依从性,保证用药的安全有效性。因此近几十年缓控释制剂的发展在医药领域将会有一个更加广泛的前景。

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