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内科医学类论文 Reslizumab治疗严重哮喘的研究现状

2018-11-25 14:54:05来源:组稿人论文网作者:婷婷

  摘要:支气管哮喘是一种常见的气道慢性炎症性疾病,严重影响患者的生活质量。部分患者在根据指南进行用药后症状仍得不到良好改善,特别是吸入糖皮质激素治疗后症状仍不能得到充分控制的嗜酸性粒细胞升高的哮喘患者。Reslizumab是一种人源化白细胞介素-5(IL-5)抗体,2017年全球哮喘防治创议(GINA)推荐将reslizumab作为≥18岁成人重症哮喘患者抗IL-5治疗选项。本文就reslizumab的制备、作用机制、临床评价、安全性及展望等方面进行综述。

  关键词:reslizumab;支气管哮喘;嗜酸性粒粒细胞;白细胞介素-5

  支气管哮喘是仅次于癌症的世界第二大致残、致死疾病,目前全球共有3亿哮喘患者,预测至2025年将增加到4亿。中国哮喘急性发病率居亚太地区首位,因此我国哮喘控制局势极为严峻。在根据指南给予支气管扩张剂和低-中剂量吸入性糖皮质激素后仍有5~10%重症哮喘患者症状得不到有效缓解,如其发作频繁,持续恶化,可导致肺功能持续受损,降低生活质量,严重哮喘发作或急性加重时甚至会危及生命。随着对哮喘的基因、细胞信号通路及抗克隆抗体的研究,分子靶向药物成为哮喘治疗新方向。2017年GINA推荐使用reslizumab治疗成人重症哮喘。因此,本文从reslizumab治疗严重哮喘的研究进展一综述。

  1.Reslizumab的制备

  Reslizumab是针对人白细胞介素(IL)-5制备的大鼠单克隆抗体。将抗体LAY的可变区域序列作为受体框架的轻链,抗体HIL作为重链(这些框架残基可能在抗原结合中起作用),可增加JES1-39D10互补决定区的作用。通过使用重叠寡核苷酸的聚合酶链式反应(PCR)装配构建编码这些区域的基因,组装、测序并克隆到含有人γ4和κ恒定区的表达质粒载体MR14.1和MR10.1中。这些载体组合并产生双基因表达载体CTIL-5-10gH / -g16 DGV,再将CTIL-5-10gH / -g16 DGV载体转染至NS0小鼠骨髓瘤细胞来制备reslizumab。Reslizumab通过结合与IL-5的氨基酸89-92相对应的表位区域ERRR来中和IL-5,并阻止其与白细胞介素-5受体(IL-5Ra)相互作用。

  2.Reslizumab在严重哮喘中的作用及机制

  嗜酸粒细胞能够对多种刺激做出反应并在Th2介导的哮喘中起重要作用。体外研究表明,嗜酸性粒细胞可以产生细胞毒性颗粒、脂类介质(如白三烯C4和转化生长因子TGF-b),它们可能分别导致气道高反应性(AHR),支气管收缩和气道重塑。在嗜酸性粒细胞增多性肺疾病中,血液和组织中嗜酸性粒细胞的升高通常与疾病严重程度相关 ,痰液和血液中嗜酸性粒细胞升高的百分比与急性加重的频率和气道受限的程度有关。数据显示,嗜酸性粒细胞存在于哮喘气道中,其水平在难治性、重症哮喘中较高,且在哮喘急性加重时水平更高。有研究证实减少气道嗜酸性粒细胞增多能比标准治疗更有效的改善哮喘症状和减少急性加重发作的次数。由此可得出抑制嗜酸粒细胞水平和活性将是治疗严重嗜酸粒细胞性哮喘的重要生物学靶点。嗜酸性粒细胞祖细胞的成熟与否与IL-3,IL-5等细胞因子和粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)密切相关。在这些影响因素中,IL-5对于嗜酸性粒细胞增殖、分化和激活最为重要。目前,关于减少嗜酸性粒细胞活性的许多研究焦点都集中于同型二聚体细胞因子IL-5[10]。与IL-3和粒细胞巨噬细胞集落刺激因子相比,IL-5对免疫系统的影响较小,是“理想的”分子靶标。

  IL-5在激活过程中通过常见的β亚基进行信号传导,它需要在细胞因子呈递之前初始募集IL-5特异性α亚基。IL-5在骨髓中嗜酸性粒细胞的生长和释放中发挥决定作用,增强了嗜酸性粒细胞与毛细血管后微静脉之间的粘附力并促进其在组织内的活化、释放,延长其存活时间。嗜酸性粒细胞在对寄生虫感染的免疫反应及在炎性状态下导致的上下呼吸道感染、皮肤及胃肠道感染的免疫反应中都起保护作用,例如相当多的哮喘相关性炎症被认为是嗜酸性粒细胞异常聚集及其后大量促炎反应介质释放的结果,这些促炎反应介质包括蛋白质衍生物、炎症介质、细胞因子、炎症趋化因子。而嗜酸性粒细胞发出的信号分子则是哮喘的病理生理基础(气道高反应、气道狭窄、气道重塑)的重要组成部分。嗜酸性粒细胞也在哮喘患者肺部免疫反应中发挥重要作用。一些哮喘动物模型(包括灵长类)证明通过使用特定IL-5拮抗剂可以抑制嗜酸性粒细胞的炎症反应和气道高反应。由于IL-5在嗜酸性粒细胞发育和功能调节中的核心作用,所以它可作为预防或阻止哮喘患者嗜酸性粒细胞介导的炎症反应的靶标。Reslizumab的本质是IL-5单克隆抗体,可靶向结合人IL-5,阻断IL- 5与嗜酸粒细胞表面受体复合物α链的结合从而抑制IL-5的生物活性,进而达到治疗哮喘的目的。

  3.Reslizumab的临床评价

  3.1改善哮喘肺功能

  一项在美国66个研究中心进行的随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期试验[12]将患者随机分为治疗组和安慰剂组,治疗组每4周静脉注射一次reslizumab(3.0 mg.kg-1),共16周。研究结果表明,一秒用力呼气容积从基线至第16周的平均变化为255 mL(治疗组)和187 mL(安慰剂组),组间差异为68 mL[标准误差(SE) 49.5; P=0.17]。在亚组研究中,当嗜酸性粒细胞计数<400个/µL时,2组FEV1无显著差异,差值为33 mL (P=0.54);当嗜酸性粒细胞计数<400个/µL时,治疗组FEV1较安慰剂组有明显提高,2者差值为270 mL(P =0.04) 。

  另一多中心、双盲、平行、随机、对照III期临床试验[13]中,923 例12~75岁血嗜酸粒细胞计数≥400个/µL的哮喘控制不佳的患者被随机分配给予静脉滴注reslizumab 0.3,3.0 mg.kg-1或安慰剂(1∶1∶1),每4周1次,持续16周。结果显示,reslizumab 0.3, 3.0 mg.kg-1 2个剂量组的FEV1分别较基线值提高115 mL(P= 0.024)和160 mL P= 0.0018);3.0 mg.kg-1剂量组的用力肺活量(FVC)和最大呼气中期流量较安慰剂组分别提高130 mL(P= 0.017)和0.23 L·s-1(P = 0.055)。

  由此可见,reslizumab与血液中嗜酸性粒细胞基线水平和FEV1的基线变化呈正相关,嗜酸性粒细胞数越高,获益越大,表明reslizumab可能对非嗜酸性粒细胞增多性哮喘无作用。

  3.2 降低哮喘急性发作

  一项多中心、双盲、平行、随机、安慰剂对照的临床III期实验的2组研究[14]中,932名患者随机分为治疗组( n =245和n =232)和安慰剂组(n =245和n =232),治疗组每4周给予reslizumab3.0 mg.kg-1,与安慰剂组相比52周后需要住院或急诊治疗的哮喘急性发作(CAE,主要疗效变量)均有显著降低,分别减少34%和31%[风险比(RR) 0.50 ,(95%CI 0.37~0.67); 0.41 (95%CI 0.28~0.59),均P <0.0001];且与安慰剂组相比,治疗组首次恶化的时间显著延长,在52周时治疗组未发生恶化概率分别为61%(95%CI 55~67%),73%(95%CI 67~79%),安慰剂组未发生恶化概率分别为44%(95%CI 38~51%),52%(95%CI 45~58%)。在一项针对患者年龄进行的分组研究[15]中,18~64岁(n =851)和>65岁( n =77)在治52周后CAE 减少分别为53%和67%。因此,reslizumab可以降低哮喘的急性发作次数并延长首次恶化的时间。

  3.3降低过敏原引起的迟发型哮喘反应

  在CASTRO等进行的一项多中心、双盲、平行、随机、安慰剂对照的研究中,过敏性哮喘患者随机分为治疗组和安慰剂组,治疗组接受reslizumab 3mg·kg-1 皮下给药每4周1次,共52周。与安慰剂组相比,治疗组降低了早发性哮喘42%的发作率[比值比(OR)0.58,95% CI 0.44~0.76] ,降低了迟发性哮喘75% (OR 0.25,95% CI 0.16~0.40)的发作率。

  4.安全性

  Reslizumab普遍耐受良好,常见药物不良反应的发生率与安慰剂组相似。在2项多中心、双盲、平行、随机、安慰剂对照Ⅲ期临床试验中,最常见的药物不良反应是哮喘症状恶化。Reslizumab可能发生过敏反应,曾受到美国FDA“黑盒警告”。所有过敏反应均在输注reslizumab后20 min内发生,如果发生过敏反应或其他(严重的全身性)超敏反应,应立即永久停药。由于过敏反应可能危及生命,在输注期间和/或在输注之后的应适当监测患者生命体征变化。另外还有关于reslizumab治疗性恶性肿瘤的警告。还有研究表明,6名接受reslizumab治疗患者(0.6%)和2名接受安慰剂治疗患者(0.3%)发生了治疗性突发性恶性肿瘤,另外15名接受reslizumab治疗在扩展研究期间发展为恶性肿瘤。但恶性肿瘤认为不太可能与药物有关。由上述分析可知,reslizumab安全性虽较好,但仍需大量病例进一步研究证实。

  5.与其它抗 IL-5 抗体的比较

  目前针对IL-5信号通路的研究很多,主要研究的药物还有mepolizumab和benralizumab。Reslizumab和其他IL-5抗体之间存在很多相似之处。一般来说,它们表现出相同的减少血液和气道嗜酸粒细胞炎症的作用,并且随着肺功能、症状和口服皮质类固醇(OCS)剂量减少和恶化率等临床结局的改善而呈现不同程度的获益。Mepolizumab是一种IL-5 抗体,研究表明 mepolizumab对嗜酸性粒细胞增多性哮喘患者的哮喘控制(由ACQ判定)及生命质量(由圣乔治呼吸问卷SGRQ 衡量)有明显改善,还可以降低患者口服糖皮质激素日常用药量。Benralizumab是另一种 IL-5受体拮抗剂,可减少哮喘患者嗜酸粒细胞数目,但是在改善肺功能、减少急性加重等方面还有待证实。

  6.讨论

  哮喘治疗是先根据患者目前的哮喘严重程度选择初始治疗方案,然后根据哮喘控制水平进行修改。虽然许多患者能够通过吸入长效β2受体激动剂+皮质激素(LABA+ CS)的标准组合来实现其症状的控制,但有些仍需要添加其他控制药物(例如茶碱,白三烯受体拮抗剂和/或口服CS)。然而,严重哮喘患者可能仍然会发生急性加重或需住院治疗,此时分子靶向药物作为辅助治疗手段为哮喘治疗提供了线索。Reslizumab通过中和IL-5已被证明可以安全有效地治疗严重的嗜酸粒细胞性哮喘,且嗜酸性粒细胞数值越高,获益越大。但这种治疗方法因其价格高昂而导致应用并不广泛。此外,在考虑应用这种治疗之前,应进行精确的评估,重点关注诊断的准确性、哮喘教育、吸入药物的依从性以及哮喘护理等其他关键组成部分。总的来说,对于临床医生和患者而言,reslizumab可显著降低哮喘急性发作的频率、改善肺功能、增强哮喘控制并提高生活质量,为难治性哮喘患者带来希望。

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