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药物不良反应的临床研究论文 他汀类药物常见不良反应临床分析

2018-12-17 10:20:26来源:组稿人论文网作者:婷婷

  摘要:目的:对他汀类药物临床常见不良反应进行分析。方法:选取2017年6月至12月我院心内科的150例应用他汀类药物治疗的患者,对临床应用他汀类药物产生的不良反应进行分析。结果:出现不良反应总共有21例患者,大部分年龄大于60岁,多数联合应用降压药物,胃肠道不良反应多见。结论:发生不良反应的患者多数年龄较大且合并其他药物治疗,其中包括胃肠道反应、肝功能异常、神经肌肉毒性及皮肤反应,且不同反应出现的主要时间不同。临床治疗中应注意不良反应发生特征,从而降低不良反应发生率。

  关键词:他汀,临床,不良反应

  研究表明,动脉粥样硬化性心血管疾病(atherosclerotic cardiovascular disease, ASCVD)就目前看来是全球范围内人类死亡的主要原因。以低密度脂蛋白胆固醇(low-density lipoprotein cholesterol,LDL-C)或TC上升为特点的血脂异常是ASCVD的重要危险因素;降低LDL-C水平,可有效降低ASCVD的发病概率以及死亡风险。他汀类药物是治疗调脂的首选用药,早期应用可以发挥稳定斑块、推迟动脉粥样硬化形成、减少急性冠脉综合征发生的作用,且降脂效果显著,患者耐受性好,是全球应用最广泛的心血管疾病治疗药物之一。但随着他汀类药物临床应用人群逐渐增多,相关不良反应报道也随之增多。本研究对本院心内科临床使用他汀类药物的不良反应的发生情况进行总结及分析,也是在为临床合理用药提供依据。

  1.资料与方法

  一般资料

  收集2017年6月至12月于我院心内科就诊,应用他汀类药物患者共150例。纳入标准:(1)年龄≤85岁;(2)用药前肝酶在正常范围内;(3)用药前无肌痛、皮肤巩膜黄染等与他汀类药物不良反应的症状相关。排除标准:(1)年龄>85岁;(2)基础疾病严重或合并多系统功能障碍;(3)存在精神系统障碍无法完成正常交流。纳入研究的患者中男患共86例,女患共64例,年龄最小者45岁,最大者85岁,平均年龄(57.65±8.73)岁。疾病种类包括:高脂血症63例,冠心病45例,动脉粥样硬化22例,高血压20例。

  1.2 方法

  通过Excel详细登记患者各项基本信息,如性别、年龄、是否同时合并其他疾病及治疗方法等,并将患者发生不良反应的时间、症状、程度、应对措施及转归等如实记录并整理。

  2.结果

  2.1 年龄及性别

  本研究共纳入150例患者,其中的21例患者发生不良反应,发生率为 14.00%。21例患者中有男患12例,女患9例,平均年龄在(66.57±1.24)岁,详见表1。

  表1 年龄与性别分布情况

  年龄(岁)例数性别(男/女,例)40-492(9.52%)1/150-594(19.05%)2/260-697(33.33%)4/370-795(23.81%)3/2≥803(14.29%)2/1

  2.2 不良反应情况

  不良反应的种类与药物作用机理和代谢方式等关系密切,本研究中应用他汀类药物患者出现不良反应种类主要包括胃肠道反应、肝功能异常、神经肌肉毒性及皮肤反应,详见表2。

  表2 不良反应发生情况

  分类症状例数胃肠道反应食欲不振,恶心呕吐,腹痛腹泻8(38.10%)肝功能异常肝酶升高5(23.81%)神经毒性眩晕,头痛,失眠3(14.29%)肌肉毒性肌痛,痉挛,无力3(14.29%)皮肤反应皮疹,瘙痒,水肿2(9.51%)

  2.3 与其他药物联用

  基于患者有多合并其他基础疾病,在临床治疗中,他汀类药物常与一些其他药物联用,如调脂药、抗凝药、降压药等。本研究中他汀类药物与其他药物联用患者共 例,其不良反应情况总结如下(表3)。

  表3 药物联用不良反应发生情况

  联合用药种类药品名称临床表现例数降压药卡托普利、氨氯地平肝功能异常,恶心呕吐腹泻,肌肉酸痛,头痛12(47.14%)贝特类调脂药非诺贝特消化不良,恶心呕吐腹泻,皮疹瘙痒4(19.05%)抗血小板药或抗凝药阿司匹林,氯吡格雷恶心呕吐3(14.29%)

  2.4不良反应发生时间

  本研究中,患者出现不良反应的时间不同。其中,超过四分之三的患者在开始用药十天内出现不良反应。起初用药不良反应主要以胃肠道反应及皮肤反应为主,后期则肝功能能异常及肌肉毒性相关不良反应多见,详见表4。

  表4 不良反应发生与服药时间

  服药时间(天)例数种类<12(9.53%)胃肠道反应、皮肤反应、神经毒性1-37(33.33%)胃肠道反应、皮肤反应、神经毒性、肌肉毒性4-97(33.33%)胃肠道反应、肝功能异常、神经毒性、肌肉毒性10-305(23.81%)肝功能异常、肌肉毒性、胃肠道反应、神经毒性

  3.讨论

  血脂异常尤其是LDL-C异常对ASCVD发生、发展起关键作用。目前已经有数项研究结果表明,不管应用哪一种治疗手段,一旦血清LDL-C水平下降,动脉粥样硬化病变就可达到稳定、推迟甚至渐退,并且 ASCVD的发病率、伤残率和死亡率也能够随之降低。国内外血脂异常防治说明均强调,LDL-C在ASCVD发病中的重大作用,建议应用降低血清LDL-C水平达到预防控制ASCVD的作用。

  他汀类(statins)药物它还是一种3-羟基3-甲基戊二酰辅A(3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme A,HMG-CoA)还原酶抑制剂,能够通过抑制胆固醇合成限速酶HMG-CoA还原酶,减少下游胆固醇合成。而肝细胞内胆固醇含量下降,使细胞表面LDL受体增加,促进肝细胞转运LDL,从而加快LDL代谢速率,降低体内LDL含量。此外,他汀类药物还可明显降低血清TC、TG、Apo B水平,并且使血清HDL-C水平轻度升高。他汀类药物除能抑制胆固醇生成外,同时还能抑制胆固醇合成过程中产生的类异戊二烯的生成,降低相关蛋白质活性,对细胞的生长、繁衍、死亡、分泌等功能产生影响。如抑制三磷酸鸟苷(GTP)结合蛋白家族的Ras 活性从而制止内皮细胞增殖、消减内皮细胞炎症反应; 控制RhoA 活性使内皮细胞促进NO合成,有助于血管舒张功能的改善;抑制Rac1活性从而抑制机体氧化应激反应。他汀类药物能够根据抑制此类蛋白的活性,更好地改变血管内皮功能,延缓或抑制动脉粥样硬化的进展[6]。对于他汀类药物,中国成人血脂异常防治说明中指出,很大部分的人对其有很好的耐受性,不良反应很多都在接受大剂量药物治疗者身上出现。

  本研究结果显示,150例患者中21例患者发生不良反应,出现率为14.00%。其中,男患12例(57.14%),女患9例(42.86%),男患更多见。这可能与男性心血管疾病患病率更高有关。年龄<60岁患者共6例(28.57%),年龄≥60岁的患者共15例(71.43%)。这可能由于老年患者机体代谢能力下降,造成药物在体内蓄积无法及时排出,从而增大不良反应发生率。

  本研究中,胃肠道不良反应发生率最高,为38.10%,主要症状为食欲不振,恶心呕吐,腹痛腹泻。相关研究表明,胃肠道反应是他汀类药物的常见不良反应,主要表现为食欲不振、恶心、呕吐、腹痛、腹泻等,多发生于患有基础胃肠道疾病或应用大剂量他汀类药物的患者。胃肠道反应症状多轻微,可临床观察,必要时须停药或给予对症治疗。

  本研究中,发生肝功能异常的患者共5例(23.81%),主要表现为肝酶上升。目前研究表明,有20%应用他汀类药物的患者出现肝酶轻中度升上升<3倍正常值上限(upper limit of normal,ULN),1%-2%患者出现肝酶上升>3倍ULN。他汀类药物导致肝功能损伤的具体机制还未完全明确。有研究指出,摄入体内的药物和/或其代谢产物对肝脏产生影响为剂量依赖型。低剂量(相当于阿托伐他汀20mg•d-1)用药时,谷丙转氨酶(alanine transaminase,ALT)和谷草转氨酶(aspartate transaminase,AST)上升概率为0.1%-0.2%;而高剂量(相当于阿托伐他汀80 mg•d-1)用药时,两者上升的概率可达2.0 %-3.0%。此类影响通常具有可预测性,而与个体药物代谢酶系、基因多态性差异及特异性免疫应答等所导致的肝功能异常通常不可预测。肝酶升高并不代表实质性肝损伤,陈清杰等研究表明,肝酶上升多为一过性反应,通常不伴有临床症状,超过70%的患者在可自行恢复到用药前的状态,不需要变动用药方案,但恢复时间是要根据每个人体质来决定的。我国成人血脂异常防治说明中指出ALT和(或)AST上升达正常值上限3倍以上及合并总胆红素上升患者,应减小剂量或停止用药。对于转氨酶升高在正常值上限3倍以内者,可在原剂量或减量的根本上进行观察,部分患者经调整后转氨酶可恢复正常。

  本研究中,出现神经系统不良反应患者共3例(14.29%),主要体现在头晕目眩,头痛,失眠。目前国内外的一些相关报道指出,他汀类药物可共同引发周围神经和中枢神经系统病变,主要有头晕、头痛、失眠、精神涣散、记忆功能减弱等症状,也会出现轻度的认知功能障碍。通过国内学者蒋朋利等对美国FDA不良反应报告系统的数据统计结果来看,231129例不良反应报告书中,认知能力下降的人有870例,占所有的不良反应的0.38%。但他汀类药物是否会引起认知功能障碍,尚存在争议。2015年Ott等对25项共46836例患者的随机对照试验进行Meta分析,并对其中14项研究中27643 例接受试验者的认识感知能力测试数据进行分析: 纳入患者包括认知正常及阿尔茨海默病患者,结果显示他汀类药物并未导致严重的认知功能损伤不良事件,且他汀类药物与认知功能损伤无显著相关性。但因为这种不良反应多表现为一过性,危害较小,且停止用药就可以恢复正常。若症状严重,影响患者日常工作生活,须给予对症治疗。

  本研究中,出现肌肉毒性不良反应患者共3例(14.29%)。相关研究表明],他汀类药物的肌肉毒性主要在临床的表现有肌痛、肌病和横纹肌溶解症,这些临床表现均与剂量相关。其中,肌痛通常表现为肌肉疼痛、痉挛、无力等,但肌酸磷酸激酶(creatine phosphokinase,CK)水平正常,发生率约为 9.0%~20.0%。肌病指同时出现肌痛症状并且CK>ULN10倍,发生率约为0.01%。横纹肌溶解症的患者 CK>ULN40倍,且会损伤最后发挥作用的器官,发生率约为3.4/10万。横纹肌溶解症常伴随血清肌酸酐升高和肌红蛋白尿,可导致急性肾衰,严重者危及生命。有研究学者指出,对于无症状仅有CK升高者可密切监测CK水平及观察临床症状,暂不停药;出现临床症状的一些患者减小剂量或停止用药后可自行缓解;发生横纹肌溶解症的患者病情危重,必要时应采取血液透析疗法。

  本研究中,发生皮肤反应的患者共2(9.51%)例,其中以皮疹,瘙痒,水肿为突出症状。皮肤反应是他汀类药常见的一种不良反应,汪卫东等对邯郸市2001—2013年不良反应报告的回顾性分析结果表明,他汀类药物引起的皮肤系统不良反应发生率为6.21%。皮肤反应多表现为充血性皮疹,皮肤散在淡红丘疹和伴痛痒的斑丘疹,最明显之处以胸、腹部、背部为主,可延伸到身体的各个部位,多由于变态反应导致,部分患者停止用药后,相关症状即可消退,必要时须给予抗过敏对症处理。

  他汀类药物因其药理作用,进入人体后不仅能够发挥调脂作用,而且能够对人体的炎症反应、氧化还原反应、心肌纤维化及动脉粥样斑块形成过程产生影响,目前在心脑血管及其他疾病中广泛应用,因此在临床治疗中常用多种药物联合应用。在联合用药过程中,由于不同种类药物作用机理不同,用药剂量或配比不当时可提高不良反应的发生率。本研究中,与他汀类药物联合应用并出现不良反应的药物种类有降压药、贝特类调脂药及抗血小板或抗凝药,其中与降压药联合应用时出现不良反应的患者所占比例最大,贝特类调脂药及抗血小板或抗凝药次之,此结果与姚晖等研究结果一致。目前研究发现,氨氯地平在肝脏代谢过程中同样会结合CYP3A4,对他汀类药物有竞争性抑制作用,造成两种药物在机体内累积,导致他汀类药物的肝、肌肉、及神经毒性的产生,使不良反应的发生率上升。除氨氯地平外,氯吡格雷同样通过CYP3A4代谢,当氯吡格雷与他汀类药物一起使用时,常常会降低他汀类药物治疗效果,临床应用过程中常会增大他汀类药物剂量以确保疗效,从而造成毒性增大,不良反应发生率上升。临床治疗高脂血症是,多将他汀类药物与贝特类药物联用以加强治疗效果。贝特类药物半衰期短,吸收快,降脂作用强,但临床应用过程中易出现恶心呕吐腹泻等消化系统不适,而消化道反应在他汀类药物单独应用时也可出现,两药联用更加增大了不良反应发生率。

  本研究显示,速发型不良反应(服药时间≤3天)占40%以上,其中以胃肠道反应、皮肤反应和神经毒性反应多见。亚急型不良反应(3天<服药时间<10天)占33.33% ,这一时期皮肤症状开始减少,胃肠道反应仍然最多见,出现肌肉毒性症状患者开始增加。迟发型不良反应(10天<服药时间<30天=占23.81% ,这一时期胃肠道反应和皮肤症状明显减少,肝功能异常及肌肉毒性所占比例上升。上述研究结果可以提示在临床工作中根据患者用药时间对可能出现的不良反应进行预判,适时检测相关化验指标,以便对不良反应的发生发展进行监测,必要时给予对症处理,避免过早减量或停药影响治疗效果或严重不良反应发生。

  综上所述,由于他汀类药物目前应用广泛,一部分患者可发生轻重程度不一的不良反应,所以在为患者治疗过程中应密切关注患者是否有不良反应发生及其发展情况,对于老年且合并多种药物治疗患者应重点关注。严格掌握减量或停药适应证,避免影响治疗效果或严重不良事件发生。应进一步研究他汀类药物不良反应发生机制,以便降低不良反应发生率,减轻不良反应程度,在不危害患者生命健康及保证治疗效果的同时减轻患者痛苦,提高患者的生命安全及医疗质量。

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