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最新基础医学论文 小胶质细胞在帕金森病中的作用机制

2018-12-18 14:25:56来源:组稿人论文网作者:婷婷

  摘要:帕金森病作为老年人中最常见的神经退行性疾病之一,其病因及发病机制至今仍未完全阐明。随着研究的深入,小胶质细胞在帕金森病发病机制中的作用逐渐凸显。在体内,多种物质可以激活小胶质细胞,激活的小胶质细胞能够产生大量有害物质损伤神经元,导致神经元的坏死与凋亡。同时,小胶质细胞也能分泌一些保护性物质,发挥重要的神经元保护作用。因此,探讨小胶质细胞作用对研究PD的病因和发病机制具有重要意义。本文综述了小胶质细胞在帕金森病中作用机制的研究进展。

  关键词:小胶质细胞;帕金森病;细胞因子

  帕金森病 (Parkinson’s disease, PD) 是一种常见的神经系统退行性疾病,多见于中老年人, 主要病理改变为黑质多巴胺能神经元选择性变性。帕金森病的病因及发病机制尚未完全清楚。大量研究发现,以小胶质细胞激活为特征的免疫炎症机制在神经元退行性病变中起重要作用,与PD的发生和发展有关。因此,探讨小胶质细胞对研究PD的病因和发病机制具有重要意义。

  小胶质细胞是脑内重要的免疫细胞,正常情况下小胶质细胞在脑内行使多种生理功能,发挥免疫监视、维持脑内内环境平衡和保护神经元的作用。小胶质细胞也被多种因素激活,如α-突触核蛋白、脂多糖、细胞因子、经典补体激活途径产生的膜攻击复合体(MAC)等,激活后产生大量有害物质损伤神经元。而在帕金森病的早期,就可发现小胶质细胞的增殖。小胶质细胞能够表达不同表型,激活后可表达多种特异性膜表面分子,包括MHC( major histocompatibility complex,MHC)Ⅱ类分子、补体受体3等。

  1小胶质细胞的损害作用

  小胶质细胞的激活受到多种因素的调节,如神经递质去甲肾上腺素、神经调质、自噬的调节。小胶质细胞被激活后,能够产生肿瘤坏死因子、白细胞介素-1、谷氨酸等多种有害物质损伤黑质多巴胺能神经元,造成神经元坏死、凋亡、变性。小胶质细胞的异常激活,在帕金森病发病机制中发挥了重要损害作用。

  1.1氧化应激

  小胶质细胞被激活后能产生多种自由基,包括氧自由基和氮自由基,通过氧化应激反应对神经元产生毒性作用。活性氧类物质会引起氧化应激反应,从而导致蛋白变性、遗传物质功能异常,最终导致神经细胞的大量死亡。

  细胞外氧自由基O2由NADPH氧化酶产生后,部分发挥直接作用,损伤多巴胺能神经元,另一部分进入细胞内,通过一氧化氮合酶(iNOS),进一步激活炎症相关通路如NF-κB,产生下游的肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、白细胞介素-1(IL-1)等促炎因子。细胞外氧自由基ROS可作为第二信使调节下游分子,包括蛋白激酶C、NF-κB等其他神经毒性因子,ROS及iNOS增多后,超氧化物 (O2-)、细胞内活性氧类物质(iROS)、过氧化氢等也相应增多,氧自由基可直接或间接对神经元造成损伤。iROS与DNA、RNA、脂质等结合导致其功能受损,使核酸片段裂解、蛋白聚积、脂质过氧化。也有研究表明,激活的小胶质细胞中 H2O2的产生,能够调节小胶质细胞的功能[14]。

  氮自由基NO是活化的小胶质细胞分泌的重要炎性介质。iNOS激活后可以介导大量NO的产生[15],是NO合成过程中的一种重要限速酶。iNOS产生NO后,通过激活细胞内相关的炎症通路如 MAPK、NF-κB等,生成大量的炎症因子直接发挥神经毒性作用[16]。NO除与O2-反应产生过氧化亚硝酸盐直接损伤神经元外,还能置换血红蛋白上的铁离子,导致毒性氧自由基硝化酪氨酸残基的产生。NO能够结合顺乌头酸酶以及线粒体复合酶破坏线粒体呼吸链,导致细胞膜电位降低和ATP耗尽。

  1.2细胞因子

  小胶质细胞可以被激活从而产生大量的炎性介质,如TNF-α、IL-6、IL-1α、IL-β、IFN-γ(免疫反应性纤维结合素)等。促炎因子含量增高,一方面可以激活其他小胶质细胞,表达巨噬细胞表面抗原Fcepsilon RII,诱导iNOS表达,随后产生NO,正反馈调节小胶质细胞产生细胞因子,并扩散至临近细胞,级联放大胶质细胞反应和损伤。另一方面,胶质源性细胞因子通过结合特定的细胞表面受体,激活转导途径,导致凋亡蛋白酶caspase-8升高,以及细胞凋亡。小胶质细胞对于不同极化状态的调节,会对神经元产生不同的作用。

  IL-1是主要起免疫调节作用的细胞因子。IL-1 可通过促进自由基及NO的产生与释放,增强氧化应激效应,加剧神经元损伤。阻断IL-1受体可能减轻神经元的损伤。IL-1 同时通过作用于磷脂酶 A2, 刺激花生四烯酸的释放,产生大量氧自由基,扩大炎性反应。此外,IL-1 能够促进 α-突触核蛋白的合成,α-突触核蛋白进一步激活小胶质细胞。IL-1 能够促进谷氨酸激活 N-甲基-D-天冬氨酸受体,而其激活后又可促进 IL-1的产生与释放, 增强兴奋性氨基酸毒性,导致神经元死亡。

  TNF-α能够诱导产生一氧化氮、谷氨酸、花生四烯酸等毒性物质。TNF-α通过破坏钙离子平衡,加重细胞损伤。TNF-α还能够通过半胱氨酸天冬氨酸酶途径诱导细胞凋亡。TNF-α通过间接诱导iROS和环氧化酶-2 (COX-2) 的合成 ,进一步增加NO 及 PGE2 的产生,增强炎症反应。TNF-α 和 IL-1β还能损害血-脑屏障,加重脑组织的炎症反应。

  1.3兴奋毒性作用

  小胶质细胞能够分泌兴奋性神经递质谷氨酸,介导神经毒性损伤。活化的小胶质细胞能够通过连接蛋白半通道,和胱氨酸 /谷氨酸逆向转运系统,释放大量有毒的谷氨酸。小胶质细胞释放的致炎性细胞因子TNF-α能够通过上调谷氨酰胺酶,促进小胶质细胞合成谷氨酸。TNF-α、IL-β等还可通过对星形胶质细胞摄取谷氨酸的功能进行抑制,进一步增加谷氨酸的含量,加剧神经元的损伤。

  小胶质细胞被激活后,环氧合酶表达上调,合成前列环素增加,损伤作用加剧。而前列环素E能够通过抑制星形胶质细胞再摄取谷氨酸,增强谷氨酸能神经元的传递。受损的神经元能够刺激小胶质细胞的 Toll 样受体表达,进一步上调谷氨酸浓度。

  1.4小胶质细胞的蛋白酶作用

  小胶质细胞被激活后,基质金属蛋白酶(MMP)表达显著增加。中枢神经系统发生急性损害时,MMP能降解细胞外基质成分,对神经元膜结构和功能造成破坏,使神经元凋亡、坏死。

  2.小胶质细胞的保护作用

  小胶质细胞作为中枢神经系统固有的免疫细胞,在帕金森病的发病机制中发挥双重作用。小胶质细胞除了通过上述多种途径损伤多巴胺能神经元外,也能够通过分泌胶质源性神经生长因子、发挥免疫吞噬功能、分泌保护性细胞因子等多种途径对神经元发挥一定的保护作用。

  2.1胶质源性神经生长因子

  小胶质细胞在活化过程中能够产生胶质源性神经生长因子,起神经保护作用。神经生长因子具有促进轴突再生和再髓鞘化的作用,其不仅与神经元发育过程有关,还能够维持多巴胺能神经元的正常功能,对成熟神经元尤其在受到损伤和变性时起作用,延缓神经元的变性、凋亡。神经生长因子抑制小胶质细胞的激活,减缓神经损伤。

  胶质细胞源性神经营养因子通过促进多巴胺能神经元中钙结合蛋白的表达,降低细胞内 Ca2 + 的浓度,增强抗自由基能力,使多巴胺能神经元的抗损伤能力增强。另外,神经生长因子与局部小胶质细胞以及其他浸润免疫细胞的相互作用,发挥免疫调质的作用,调节TH1和TH2细胞因子的平衡。

  2.2小胶质细胞的吞噬功能

  小胶质细胞具有的免疫和吞噬功能,对保护神经系统的正常功能发挥了重要的作用。在中枢神经系统出现中毒、感染等急性病变时,死亡神经元能够加重神经系统的损伤,此时小胶质细胞能够发挥免疫吞噬功能,发生变形、游走、 激活,并进行增殖,吞噬清除受损、死亡神经元及外来异物等。小胶质细胞和星形胶质细胞都具有吞噬凋亡细胞的作用,但小胶质细胞比星形胶质细胞的作用更强。

  2.3抗氧化酶的保护作用

  小胶质细胞内含有多种保护性酶,包括超氧化物歧化酶(SOD)、过氧化氢酶、谷胱甘肽过氧化物酶等。小胶质细胞可通过这些抗氧化酶减轻氧化应激反应对神经元的毒性作用,清除自由基,保护多巴胺能神经元。谷胱甘肽过氧化物酶能够催化还原型谷胱甘肽的还原反应,从而保护细胞不受过氧化物的干扰和损害。SOD也可通过减轻氧化应激,减轻多巴胺能神经元凋亡。

  2.4小胶质细胞分泌的保护性细胞因子

  小胶质细胞被激活后,调节分泌IL-10 发挥重要的神经保护作用。IL-10 能够通过抑制炎性介质的生成,减轻炎症反应,还可以对抗小胶质细胞介导的神经元变性,增强神经元受损后的恢复。除IL-1外,能够发挥保护作用的细胞因子还有 Ra、IL-4等, 通过与IL-1R 的结合,拮抗 IL-1 的致炎作用。

  2.5小胶质细胞具有的其他保护作用

  除了具有上述的保护作用外,小胶质细胞对中枢神经系统还具有其他类型的保护作用。小胶质细胞分泌的低水平γ干扰素,能够缓冲谷氨酸盐的毒性损伤。小胶质细胞对细胞外谷氨酸的摄取,能够减少谷氨酸进入黑质多巴胺能神经元,减轻兴奋毒作用。另外,小胶质细胞被激活后表达的PGE2,与相邻神经元分泌的PGE2 受体结合后,可以进一步增强IgG的功能。

  结语

  目前大量的研究表明,小胶质细胞在帕金森病中,既有损伤作用也有保护性作用。而小胶质细胞在何时发挥损害作用,和在何时发挥保护性作用并没有明显的界限。深入研究小胶质细胞与帕金森病的关系,以及在帕金森病发生发展中发挥的作用,不仅有助于阐明帕金森病的病因、发病机制,了解疾病不同阶段的病理变化,也为寻找防治神经系统损伤的潜在药物作用位点提供了新的方向。抑制小胶质细胞过度激活,充分利用其保护作用,并降低其损害作用,将成为治疗 PD的靶点之一 。

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