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最新药学类论文 药物制剂

2018-12-13 11:39:31来源:组稿人论文网作者:婷婷

  1.绪论

  随着中国社会经济的快速发展,人们的生活方式有了极大的改变,中国的整体水平也得到提高。特别是在中国进入了老龄化和城镇化进程加快的步伐下,中国心血管疾病流行趋势更加突出,导致了心血管疾病患者数量不断上升。在中国范围内,心血管疾病仍然是导致人类死亡的重要因素。其中高血压心绞痛以及高血脂等是这类疾病中常有的症状,其发病率也极其的高。目前为止心血管疾病患者的数量仍将是呈现快速上升的趋势。

  心血管疾病对人们的生命健康有很大程度的影响。为了防止心血管疾病的病发,尤其是在夜间突发,因此研制各种心血管药物的缓控释制剂已经迫在眉睫。目前心血管药物的缓控释制剂有很多剂型如片剂、胶囊、微丸等。胶囊、微丸在现如今发展还不是太成熟,仍需要人们对其进一步更深入的研究,本课题主要是以研究片剂为主,对缓控释制剂的各种剂型的作用机制及药理作用深入了解,并分析其在治疗心血管疾病中的优势。因此,心血管药物的缓控释制剂在治疗这类疾病中有重大的意义。

  2.缓控释制剂

  2.1缓控释制剂的定义

  在医药领域中,缓控释制剂的发展十分迅速,短短几年内就从片剂发展到微丸的水平,可谓占据了重要的地位,在高速发展的今天缓控释制剂己经不止是简单的单一模式,它已经变得十分重要,成为不可缺少的物质。

  缓释制剂就是指药物在被服用后,通过胃肠道进入体内并且能在体内长时间停留,药物的释放速度也随之减慢,以此来达到长时间作用的效果的一类制剂。它的特点就是一级速率过程。控释制剂就是指药物在规定的PH环境下(释放介质),以一定的速度(恒速)或接近这个速度缓慢的被释放,进而减少药物的给药次数保持药物的血药浓度,提高药物在人体的顺应性,其实就是通过控制时间控制释放速度来达到目的的一类制剂,其释药过程主要是零级或接近零级的速率过程。

  缓控释制剂能够使血药浓度长时间稳定,减缓“峰谷”这个现象的发生,药物的安全性和有效性得以提高,这理所当然的成为那些需要改善自己血压昼夜节律的高血压患者的福音!一般普通口服制剂的半衰期比较短,需要不断的给药,而缓控释制剂是一类缓慢释放药物的制剂,延长了药物的释放时间,减少了给药的次数,这大大方便了需要长期服药的高血压病患者。

  2.2缓释控释制剂的临床意义

  在最近十几年里,国内外对药物的新剂型和新制剂的开发特别重视,尤其在口服缓控释制剂的研究中更关注。相比于普通制剂而言,它的优点主要有以下四方面:1.延长药物半衰期及减少药物给药次数解决了那些一般半衰期短需频繁给药的药物的弊端,而且提高了病人服药的顺应性,减少多次给药引起的不良反应。此种制剂对于那些需要长期服药的慢性疾病(高血压,高血脂,冠心病)患者特别适用。比如心肌梗死一般发病是在凌晨2-3点,如果想要避免发病,必须在凌晨十二点给药,但是一般老人睡的比较早八点给药,十一点药物达峰,到三点时药物都没有了,非常容易造成老年人夜间死亡,但是缓控释制剂减少了给药次数,八点吃一片可以顶到早起,使患者不用在想着什么时候吃药的问题了。2.有利于平稳了血药浓度,减缓了“峰谷”现象的发生,从而使发生不良药物反应的机率得以降低,使得临床用药安全性更高,这类药物对慢性疾病的病人特别重要。3.缓控释制剂能缓慢的释放,仅根据字面上的意思就可以理解它的这个优点,且能有效控制药物释放的速度,增强了药物的有效作用。缓控释制剂的作用机制就是当药物被口服后,药物的有效成分的释放速度非常缓慢,药物的吸收速度恒定,药物的血药浓度也趋于稳定,进而使药物达到长效的作用。4.缓控释制剂较相对于普通制剂来说,药物化学稳定性更强。比如同样制剂不同剂型在贮存期间,一些药物的常规制剂由于化学稳定性差而使药物失效变质,或者有时候在胃酸的作用下易被破坏,如果我们将其改变成缓控释制剂后,因其化学稳定性增强,可以使药物在释放的时候能够定时、定量、定位,使患者更快的脱离病魔。再有一个对于糖尿病人来说,胰岛素一吃,血糖降下来了,药物吸收后过会又升上去了,特别不稳定,但是当服用了缓控释制剂后,血压就不会一会升一会降了,其会保持一个正常血压水平,其治疗效果还是很可观的。

  基于缓控释制剂以上的优点,因此其在临床上也有很大的发展前景(晋升空间)。

  普通制剂比较引起不良反应,而缓控释制剂在保持疗效的同时还会减少不良反应的发生。该类制剂考虑到一些普通制剂的一些弊端调整自己的设计方案,使药物口服后缓慢的释放进入人体内,减缓血药浓度的“峰谷”,避免了血药浓度过高所导致的不良反应,同时又能使药物在有效浓度范围内维持一定的治疗效果。

  一些对胃酸不稳定的药物由于在进入人体后会在胃内灭活,导致药无效或不良反应的发生,因此一般不可以口服给药。但缓控释制剂可以使口服后延长药物到肠内的释放,可以有效的避免了药物被胃酸刺激或破坏及不良反应的发生,从而使对胃酸不稳定的药物能够实现口服给药。比如老年人由于机体的退化,药物在吸收的过程中会受到一定影响,所以对患有一些慢性疾病的老年人来说,一般建议服用缓控释制剂来治疗。

  另外,缓控释制剂(经皮下、肌肉注射,透皮吸收)口服后可以缓慢释放吸收药物,避免门肝系统的首关效应发生。

  控释制剂顾名思义就是控制药物只能在病理部位被释放,比如说我们想让药物在肠内释放,那么要进入人体后就不会在其他部位将药物释放。控释制剂最突出的特点就是可以使药物在适当部位(释放介质)停留较长时间并按需要释放一定量,提高该药物在体内发挥最大的作用,达到最佳的治疗效果。这种释药系统可以避免或减轻胃酸或肠道中某些酶的破环,因此可适用于结肠疾病的治疗。

  2.3缓控释制剂在临床应用中的误区

  一般药在使用过程中,都会出现许多问题,比如用药量过多或过少,用药次数过多或过少,缓控释制剂也不例外。有些患者自己不懂还觉得自己很懂,不听医生的话,想当然的根据自己以往服药的经验,擅自增加用药的数量,增加服药的次数,结果导致血药浓度比正常值高,从而使不良反应发生的机率更高,甚至产生危害生命的毒性反应。也有一些患者认为所有的缓控释制剂都是只要一天服用一次每次一片就可以,其实并不是这样的,比如一般在体内消除慢的半衰期特别短的药物,如果想要保证它的有效血药浓度及治疗效果,那么它的缓控释制剂也必须要在一天服用2 ~ 3 次才可以。所以在临床应用过程中应该向患者详细的交待每种缓控释制剂的用法用量。

  缓控释制剂平常都是以整粒来用。比如我们熟悉的抗心绞痛药硝苯地平控释片由于它在制备中是靠渗透泵原理得到的,所以此种药在服用时切记掰开使用,一定要整粒服用效果才能达到最佳。任何事情都不是绝对的,也有一些特殊的缓控释制剂可以掰开使用,比如采用特殊缓释技术制成的曲马多缓释片,它就是很随意的,可以及时调整患者的用药量。大家都知道儿童在服用片剂或者胶囊的时候不容易服用,一些父母就想方法将缓控释药物捣碎溶于水或牛奶中供其服用,殊不知这样会使它的结构被破坏,达不到预期的效果。还可能引起用药过量,导致不良反应。因此,除了一些特殊的制剂外,其他的都要求不能擅自更改它们的服药要求。

  由于缓控释制剂的特点,其主要对慢性病有良好的效果,对于急性病或突发性病不起作用。例如当患者由于情绪激动诱发心动过速时,医生建议其应选择服用倍他乐克片(25 mg)而不能选用琥珀酸美托洛尔缓释片(倍他乐克缓释片,47.5 mg),因为这样会耽误病情,影响及时就诊,如果症状得到一定缓解后,可以转换成缓释片,减少服药的次数。一般以下三种情况可以导致药物剂量突释:. 吃药时将药嚼着吃或碾碎吃。曾报道过一名31 岁的男子在吃药时没有按照医生的叮嘱,咀嚼服用一片缓释吗啡后发生了重度中毒 ;. 一些厂商制剂工艺不成熟,没有达到规定的释放速率标准,导致一些药效不佳;.服药要讲究一些用药的原则,饭前饭后以及食物的影响,任何事物都有其存在的价值,如果违反其规则其价值就会得不到很好的体现,有时还会适得其反。

  当我们生病服药的时候,总会遇到漏服或者不按时服,想起什么时候服用就什么时候服用,总觉得多吃少吃没什么影响,其实不然,是药三分毒并不是凭空捏造的,它也有其存在得价值。所以当我们在服药时一定要听从医生的建议,了解一些用药的常用方法。

  3.缓控释制剂的剂型在心血管药物研究中的应用

  3.1骨架型缓释片

  骨架型材料就是指用骨架作为载体材料来载药物的方法,一般有三类骨架各有各的不同,它的制剂就是在其的基础上通过该技术制成的片状的制剂。在这三大类中,我们论文中仅介绍一下常用的不溶性骨架缓释片,首先根据它的骨架原材料我们可以知道它是不溶于水或者难溶于水的高分子的聚合物比如我们常见的这类材料有EC、HPMC、等,然后通过加入电解质和亲水凝胶调节药物释放的速度,其作用机制就是药物进入人体内后通过吸收进入到骨架的缝隙,然后很快被溶解,通过其细小的通道连续向外扩散。如PhaechamudT等选用壳乳糖、黄原胶和聚糖作为辅料,以6:1:1的比例,采用直接压片的方法制备了盐酸普萘洛尔缓释片,其释放原理为零级动力学。

  骨架型缓控释制剂的释药过程包括四类:1.溶出原理。此类就是根据减小药物的在体内的溶解,使药物缓慢的溶出来使药物缓慢的被释放出来。2.扩散原理。一般都会制成包衣或不溶性的骨架片,延长药物在机体的停留时间。3.溶蚀与扩散、溶出相结合。一般这种都是制成那种亲水凝胶骨架片,进入人体后药物与骨架进入都会慢慢的溶解掉。4.渗透压原理。就是内外压力差异造成的。5.离子交换作用。一种离子将另一种离子置换下来的方法。骨架的类型不同,药物释放机制也不相同。

  3.2包衣片

  薄膜包衣技术在医药发展领域应用也很大的突破。薄膜包衣主要就是在药物外围包裹上糖衣和色糖衣的片剂中的一种,其不仅掩盖了一些药物的刺激性气味还提高了它的美观度。一般应用它的包衣技术主要有溶剂型与非溶剂型的不同。该聚合物包衣材料再提高药物的稳定性的同时还延缓了药物释放的速度。比如新开发的格列毗嗦新型控释片就是应用胃肠道治疗系统释药技术。

  3.3渗透泵型控释片

  该种剂型就是主要是利用渗透压,就是根据药物内外压力的不同,也就是内外压力差异使药物压力高的内部向药物压力低的外部渗透,起到缓慢释放药物的过程。这种药物一是可以使在体内的药物以恒定的速度释放,二是药物还会不受胃肠道中的一些不确定的因素所影响,是现今临床上当之无愧的比较理想的一种制剂。

  我们常见的治疗心绞痛以及高血压疾病的硝苯地平控释片就属于上述中制剂,其在服用很长时间内它的剂型一直没有变,有控释制剂的释放特点。比如现在美国已上市的药物 ,经过用PEG-3350和一些缓控释辅料包衣后,根据临床反应的数据来看,药物的效果还是很不错的。

  4.缓控释制剂在治疗心血管疾病中的意义

  4.1缓控释制剂在治疗高血压中的应用

  高血压是一种严重的疾病,在老年人群中居多,常常伴随着心力衰竭,心肌梗死并发症的发生。在高血压治疗中有很多药物,但是一般的制剂药物都有一个弊端,需要多次给药,而老年人一般睡的都较早,容易忘记吃药,或者少吃药,这样的话很容易导致疾病在夜间发作,我门都知道一些老年人一旦发现疾病,从开始到死亡时间很快,为了人们身体健康,最近研究比较多的缓控释制剂可以弥补这一缺陷,可以让人们心里舒服。

  硝苯地平是钙离子通道拮抗药,它发挥它的作用主要是通过阻碍钙离子运输,使平滑肌细胞不能正常工作,导致心肌收缩能力变差,从而使血压不再升高而降低。依那普利是一种血管紧张素酶抑制药,他实现他的主要目的是抑制周围组织血管紧张素转换酶,降低血管紧张素Ⅱ水平,抑制激肽酶的产生,使全身血管都舒展开来,血压变低。每个药物的存在都有两面性,有治疗作用,也有治疗作用以外的副作用,硝苯地平缓释片也不例外。相关研究证明了,依那普利可缓解硝苯地平缓释片引起的一些系统的副作用,硝苯地平缓释片可促进机体负钠平衡,并增强依那普利降血压的疗效。两种药物联合应用无非是最好的搭配。

  吕显林等人经研究发现,从下表4.1.1,表4.1.2可以看出,在实验中研究组总有效率为95%,对照组为75%,两组比较,有分析的意义;且两组治疗后再收缩压、舒张压比较,P<0.05,其差异也具有显著统计学意义。实验人员对治疗组(采用依那普利分散片与硝苯地平缓释片联合使用)对高血压的治疗,它的总有效率明显比对照组(硝苯地平缓释片单独使用)治疗效果要好的多,因此该实验说明了缓释型降血压药物对于高血压患者具有良好的治疗效果。总之,对于治疗高血压患者,采用马来酸依那普利分散片联合硝苯地平缓释片治疗效果显著,且具有很高的安全性,值得临床推广使用[22]。

  表4.1.1 两组患者治疗效果比较(n,%)

  组数例数显效有效无效总有效率P对照组

  治疗组44

  4414

  2720

  1210

  577.3

  88.6< 0.05

  表4.1.2 两组患者治疗前后血压变化比较

  组别例数 收缩压

  治疗前 治疗后 舒张压

  治疗前 治疗后对照组

  治疗组

  P 44

  44154.9±12.0

  157.8±7.9

  >0.05139.7±5.9

  121.6±4.8

  <0.05110.5±3.8

  109.2±4.3

  >0.05100.5±3.9

  88.7±3.5

  <0.05

  4.2缓控释制剂在治疗高血脂中的应用

  高血脂也是多发生在老年人中的一种慢性疾病。高血脂顾名思义是指其水平比正常人高,有原发和继发性之分。原发性高血脂根据字面理解可知,就是本身就有的,先天性的,及遗传的。主要就是先天的缺陷,一般都是由于一些神经异常,或由于饮食,环境导致的。继发性谢性而乱疾黏液性或载肿、甲状腺白转运病如糖血压病、高、黏液性或载肿、甲状腺白转运功能低下、肥黏液性或黏液性或载肿、甲状腺白转运载肿、甲状腺白转运胖等绪活所致,与其他因素如年别、季龄、性节、饮尿酒、外部烟、饮食、体外部力活动、精紊制张、情动等有关。

  蒋志君等人,发明了一种用于治疗高血脂的新型烟酸复方缓释制剂的专利,他们研究发明的复方制剂适用于老年人的高血脂治疗,他们的研究表明新发明的复方制剂与现有的相比,药物的含量降低,同时也能达到很好的治疗效果。

  4.3缓控释制剂在治疗冠心病中的应用

  冠心病也是一种多发生于老年人的疾病,是我国患病率以及死亡率都高的一种心血管疾病。冠心病也就是我们常说的有慢性与急性之分的心绞痛,其主要临床类型是慢性稳定性心绞痛,该种病的患者人数比较多,其是一种治疗症状不明显,需要长期以药维持生命,并且患者的生活质量和劳动能力也受到严重影响。更恐怖的是,这种病容易突发,有时候来不及治疗,就会失去生命。范维琥等人研究发现,长效硝酸酯的作用时间比普通硝酸甘油时间显著延长,是目前我国治疗心绞痛的一线药物。如果对此剂型改进成缓控释制剂,治疗效果更佳。

  从下表4.3.1的一些数据可知,缓控释制剂与普通的制剂相比,减少用药的次数,并持续更长时间,避免因漏服或不按时服引起的不良反应及中毒。总之缓控释制剂在治疗心绞痛方面有更好的治疗效果。

  表4.3.1 制剂

  制剂 每次剂量作用维持时间短效制剂

  硝酸甘油舌下含片

  硝酸甘油气雾剂

  长效制剂

  二硝酸异山梨酯口服片

  单硝酸异山梨酯口服片

  硝酸甘油缓释透皮制剂

  硝酸甘油控释口颊片

  戊四硝酯片

  硝酸甘油缓释胶囊

  0.3-0.6mg

  0.4-0.8mg

  10mg每四-六小时一次

  20mg每天两次

  10-25mg每天一次

  1-5mg每天三-四次

  10-40mg每天三-四次

  5-10mg每二-四小时一次

  10-30min

  10-30min

  2-6h

  4-8h

  8-10h

  8-12h

  2-5h

  8-12h

  4.4缓控释制剂在治疗高血压性心脏病中的的应用

  心脏病了是衰抑一类-血管紧比较常见系沙疾病,所谓的并心力压循环系统疾病也称为心血管渐制加病。高血性期张左水肿质剂脉性少见,对素压合缓长室负的重,心室因平滑代偿而逐张而形荷逐心成脏病。一般发病是给心在凌晨2-3点,如果想要避免发病,必须在凌晨十二点给左药,但是一般老人睡的比较早八点给药,十一点药物达峰,到三点时药物都没有了,非常容易造成的器老年人夜间死亡,但是缓控释减少药次坦统数,八点吃一片可以顶到早起,使患者不用在想着什么时候吃药的问题了。

  李方安在实验研究中得出:本组62例患者经过4 周的厄贝沙坦治疗,临床疗效较好,体内无其他治疗之外的反应发生,症状轻微,不需要停药,适合临床推广使用。

  制剂 每次剂量作用维持时间短效制剂

  硝酸甘油舌下含片

  硝酸甘油气雾剂

  长效制剂

  二硝酸异山梨酯口服片

  单硝酸异山梨酯口服片

  硝酸甘油缓释透皮制剂

  硝酸甘油控释口颊片

  戊四硝酯片

  硝酸甘油缓释胶囊

  0.3-0.6mg

  0.4-0.8mg

  10mg每四-六小时一次

  20mg每天两次

  10-25mg每天一次

  1-5mg每天三-四次

  10-40mg每天三-四次

  5-10mg每二-四小时一次

  10-30min

  10-30min

  2-6h

  4-8h

  8-10h

  8-12h

  2-5h

  8-12h

  5.结论

  心血管疾病现已成为影响中国人民健康的重要原因,近年来患心血管疾病的人越来越多,因此研发更加有效的心血管药物(缓控释制剂)的任务依旧任重而道远。近几年医药市场需求量变大,缓控释技术也变得飞快发展,人们对缓控释制剂的关注也越来越多,它的研制开发与应用不仅满足了临床用药的需要,更重要的是为所有心血管疾病患者的预防和治疗提供了强有力的保障。我们都了解,缓控释制剂之所以能很快占领市场,是因为它比普通的制剂更安全,更高效。它是一类可以在用药后使药物在机体内以一定的速度(恒速)或接近这个速度慢慢的释放,避免了一些经过胃肠道破环使药物失效变质等一系列不良反应的发生。它一般能够使药物在人体的时间变长,进而减少了用药的次数,而且它可以维持血浆药物的浓度保持稳定,减少或避免靶器官被伤害,进而提高用药的安全性有效性。这类药物最突出的优点就是特别适用于有慢性疾病的老年人。因此近几十年缓控释制剂的发展在医药领域将会有一个更加广泛的前景。

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