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最新皮肤病医学论文 慢性光化性皮炎患者最小红斑量测定及其相关免疫因子的

2018-12-17 10:41:42来源:组稿人论文网作者:婷婷

  摘要

  慢性光化性皮炎(Chronic actinic dermatitis,CAD)是皮肤经日光或其他光线照射后引起的慢性光敏感为特征的疾病,其病因尚未阐明。本研究旨在对我市CAD患者和正常人的最小红斑量及光斑贴试验进行测定并分析,探讨血清IL-8、TNF-α和sICAM-1与CAD发病的相关性,并观察羟氯喹治疗CAD的临床疗效并探讨其可能的作用机制。

  选取河北北方学院附属第一医院皮肤科2016年2月至2018年5月门诊CAD患者48例,以50例健康体检者为对照组,利用德国Waldmann型紫外线光疗仪为照射光源对48例CAD患者和50例正常对照者进行最小红斑量的测定,分别对48例CAD患者和50例正常对照者进行PPT(光源UVB5J/cm2),应用ELISA检测48例CAD患者和50例正常对照者血清IL-8、TNF-α和sICAM-1水平。根据光斑贴试验结果将48例CAD患者分为PPT阳性组和PPT阴性组,随机把PPT阳性组与PPT阴性组分为治疗组和对照组,治疗组给予羟氯喹200mg/d qd,对照组给予氯雷他定10mg/d qd,治疗48d后检测血清IL-8、TNF-α和ICAM-1水平,治疗不足48d痊愈,48天后检测,并再次观察最小红斑量变化情况。使用spss20.0对检测数据进行统计分析。

  研究结果表明:(1)CAD患者组UVA-MED和UVB-MED均较正常对照组低(P<0.05);CAD患者组Ⅲ型皮肤和Ⅳ型皮肤UVA-MED差异不明显(P>0.05),CAD患者组Ⅲ型皮肤UVB-MED低于Ⅳ型皮肤(P<0.05);正常对照组Ⅲ型皮肤UVA-MED低于Ⅳ型皮肤(P<0.05);正常对照组Ⅲ型皮肤UVB-MED与Ⅳ型皮肤差异不明显(P>0.05);

  (2)48例CAD患者PPT阳性者22例,PPT阴性者26例,阳性率为46%,硫双对氯酚(10%),苯海拉明(10%),秘鲁香脂(5%),三氯碳酰苯胺(5%),6-甲基香豆素(4%),六氯酚(4%),D-松萝酸(2.5%)等。50例正常对照组PPT阳性者16例,PPT阴性者34例,阳性率为32%,硫双对硫粉(10%),地衣那酸(10%),6-甲基香豆素(9.5%),秘鲁香脂(9.15%),四氯水杨酰苯胺(8%)等。

  (3)羟氯喹治疗PPT阴性和PPT阳性治疗组CAD患者有效率分别为100%和75%,差异有统计学意义(P<0.05)。羟氯喹治疗PPT阴性治疗组和PPT阳性治疗组有效率高于对照组(P<0.05);PPT阴性和PPT阳性治疗组治疗后细胞因子IL-8、TNF-α和sICAM-1低于治疗前(P<0.05);PPT阴性和PPT阳性对照组治疗前后细胞因子变化不明显(P>0.05);羟氯喹治疗组UVA-MED和UVB-MED高于氯雷他定对照组(P<0.05)。

  上述研究结果提示:(1)CAD患者最小红斑量低于正常人,提示紫外线照射与CAD发病关系密切。(2)CAD患者光接触变应原阳性率明显高于正常对照组,提示光接触变应原参是引起CAD发病的原因之一。(3)CAD发病与IL-8、TNF-α和sICAM-1升高有一定关系。4.羟氯喹治疗CAD的机制可能与调节IL-8、TNF-α和sICAM-1的分泌有关。

  关键词:慢性光化性皮炎;最小红斑量;光斑贴试验;治疗;细胞因子

  前言

  慢性光化性皮炎(Chronic actinic dermatitis,CAD)是常见于光照部位的慢性皮炎和湿疹性皮肤病,多发病于中老年男性。CAD在全球均有报道,常以温带湿润气候地区多见,但在日照时间长和紫外线强的高原地区更多见,张家口地处晋冀蒙交界处,属高原地区,慢性光化性皮炎发病率较高,近些年呈增高趋势且多数患者病情反复发作,不能找到确切的病因。近年来随着人们户外旅游活动的增多、环境污染及臭氧层破坏加剧,使到达地面的紫外线辐射量增加,也可能导致了慢性光化性皮炎发病率的上升。此病临床表现主要是主要以面部、胸前V形区、手背等曝光部位的红斑、斑丘疹、丘疱疹、斑块或苔藓化等,部分患者有湿疹样表现,病情反复发作后亦可累及非曝光部位。CAD的病因仍不十分清楚,目前多数学者都认为CAD是光变应原持续刺激皮肤所引发迟发型超敏反应(DTH)。研究发现CAD的发病与细胞免疫功能紊乱有关,效应CD4+T细胞与效应CD8+T细胞比值的平衡,对机体免疫应答与免疫调节具有重要意义,二者比值失衡就会使B细胞不受CD8+T细胞的抑制导致大量抗体产生,引起机体免疫损伤,促进炎症反应的发生。Morris等用最小红斑量紫外线照射在实验室成功诱导了多形性日光疹(PLE)的膜型,发现经照射后的皮损局部早期以CD8+T细胞为主,后期以CD4+T细胞为主,这说明紫外线照射和细胞免疫功能失衡共同导致了光敏性皮肤病的发生,紫外线可以引起表皮细胞免疫功能紊乱,导致CAD的发生和发展。王才惠等使用酶联免疫吸附法检测了24例CAD患者血清发现Th细胞高于健康体检者,Th/Ts比值明显低于健康体检者,而,提示调节Th/Ts比值可能有助于CAD患者病情恢复。Tc1/Tc2比值紊乱主要导致其分泌的细胞因子的不平衡,INF可以诱导Th1和Tc1分化,导致经典的DTH。Th1和Tc1细胞的过度表达可以反馈抑制Th2和Tc2细胞的表达,导致Th1/Th2和Tc1/Tc2比值紊乱导致机体免疫异常,介导DTH。Eyerich等报道IL-17广泛参与皮肤炎症反应,在接触性过敏反应过程中发挥重要作用。Zheng等提出IL-22可以导致角质形成细胞增厚和慢性炎症发生。苏文婷等认为IL-17在急性炎症中表达升高,慢性炎症中不升高或正常。缪届萍等研究发现T淋巴细胞免疫功能紊乱可以促进角质形成细胞过度增殖,缩短表皮细胞更替周期,导致角化不全和角化过度,造成皮肤屏障功能受损。有研究报道UVA或UVB照射角质形成细胞后可以导致IL-10分泌,抑制单核细胞分泌IL-1β、IL-6、IL-8及TNF-α等细胞因子的分泌。罗东辉等研究报道CAD患者血清sICAM-1增高水平与疾病活动程度相关。

  最小红斑量(MED)是指受试部位接受紫外线照射24小时后,皮肤产生肉眼刚可观察到的红斑所需的照射剂量。临床上通常采用UVB-MED或UVA-MED来分别表示患者对UVB或UVA的敏感程度。有研究报道同一个体的不同部位的MED也存在差异,发现腹部是测定MED的最好部位,原因是腹部长期受衣物遮盖对UVB或UVA敏感,测试结果不影响美观,但此法易受唿吸运动影响,故本实验采取背部皮肤进行测试,即不影响美观又保证了测试结果的可靠性。Diffey等检测了254例皮肤类型为Ⅱ型和Ⅲ型正常白种人的UVA-MED为26J/cm2,UVB-MED为34J/cm2。王丽英等研究发现皮肤类型为Ⅲ型和Ⅳ型男性黄种人UVA-MED高于女性。Hawk等报道CAD患者除对UVA和UVB异常敏感外,部分CAD患者甚至对可见光发生过敏反应。

  光斑贴试验是在皮肤表面贴敷潜在光敏物质后,接受一定剂量的特定波长紫外线照射,检测机体对某些光敏剂的光毒性或光变应性反应的皮肤试验。国外多使用UVA作为照射光源。英国光敏性皮肤病研究组提出对于MED在正常范围是患者,应以10J/cm2作为起始剂量,对于MED<10J/cm2,起始剂量应为0.5J/cm2为起始照射剂量。Batchelor等报道在进行光斑贴试验前避光2天再进行测试的阳性率高于避光1天的患者,提出进行光斑贴试验前避光2天可以提高检测的阳性率。德国和奥地利等国家光斑贴实验组提出光斑贴变应原密封24h或48h,对实验结果的准确性没有本质影响。

  CAD的主要包括系统治疗、局部治疗及健康教育等,系统治疗主要是口服羟氯喹、抗组胺、免疫抑制剂和糖皮质激素等,糖皮质激素软膏是治疗CAD常用药物,长期使用会引发一系列不良反应,大剂量使用还会发生全身吸收现象。羟氯喹(HCQ)已被逐渐应用到临床治疗CAD[21],有报道使用羟氯喹治疗40例高原光线性皮肤病,对照组给予抗组胺治疗,结果羟氯喹组有效率明显高于抗组胺组,且无不良反应发生,但有关羟氯喹治疗PPT阳性和PPT阴性CAD患者的疗效对比,尚未有相关文献报道。

  张家口地区位于晋冀蒙交汇处,海拔较高日照长紫外线辐射强,CAD发病率较高,为本研究样本收集提供了有利条件。目前尚未有研究报道晋冀蒙交汇地区CAD患者最小红斑量测定及光斑贴试验的研究,我们首次对晋冀蒙交汇地区CAD患者MED和PPT进行了测定,并从免疫机制方面探讨CAD发病机制,初探羟氯喹治疗CAD的免疫学机制,评价羟氯喹治疗CAD的安全性和有效性。

  材料与方法

  1实验对象

  1.1最小红斑量及光斑贴试验测试

  实验组:选取河北北方学院附属第一医院皮肤科2016年2月至2018年2月门诊CAD患者48例,男女比例为7:1,平均(65±11)岁;

  实验组纳入标准:根据Norris诊断标准:①对紫外线异常敏感,病程3个月以上;②湿疹样皮损或持久性皮炎皮损,可具有红斑鳞屑样皮损。皮损主要累及暴露部位的皮肤,也可累及正常皮肤;③无自身免疫性疾病和其它系统性疾病;④1个月内未服用免疫调节药物。

  对照组:健康对照组50例,两组性别、年龄等一般资料具有可比性。

  对照组排除标准:①测试前有其他光敏性皮肤病(红斑狼疮、着色性干皮病等)。②患有严重器质性疾病(心肝肾功能衰竭者、活动性肺结核、甲亢)。③测试区皮肤感染者。

  对48例CAD患者和50例正常对照组进行光斑贴试验(光源UVB5J/cm2),跟据光斑贴试验结果将48例CAD患者分为PPT阳性组和PPT阴性组,随机把PPT阳性组与PPT阴性组分为治疗组和对照组。应用ELISA检测48例CAD患者和50例正常对照组血清中IL-8、TNF-α和sICAM-1的水平。使用spss20.0对检测数据进行统计分析。

  1.2实验血清的采集

  实验组:收集48例接受光斑贴试验CAD患者外周静脉血5mL,离心后收集上层血清48份。

  正常对照组:收集50例健康体检者外周血5mL,离心后收集上层血清50份。

  1.3羟氯喹疗效观察分组

  跟据PPT结果将48例CAD患者分为PPT阳性组和PPT阴性组,其中PPT阳性组22例,PPT阴性组26例,随机把两组分为治疗组和对照组,即PPT阴性治疗组和对照组各13例;PPT阳性治疗组和对照组各11例。

  2仪器、试剂及药品

  德国日光模拟器(厂家,说明书)材料与方法

  酶标仪北京普朗新技术有限公司离心机湘仪离心机仪器厂恒温水浴箱江苏新康医疗器械有限公司微量移液器及吸头上海求精医疗器械有限公司超净工作台恒宇仪器有限公司羟氯喹上海中西制药有限公司,国药准字H19990263,0.1g/片地氯雷他定海南普利制药股份有限公司,国药准字H20040972,5mg/片光斑贴试剂盒瑞典CHEMOTECHNIQUE DIAGNOSTICS公司人ELISA试剂盒武汉博士德生物科技有限公司3.最小红斑量检测方法

  将德国预热2min(图1),对紫外线(UVA/UVB)进行功率调试并记录,根据照射剂量调整照射时间。受试者取仰卧位,充分暴露腹部测试皮肤,调整好紫外线灯管与受试部位距离。共8孔,每孔面积2CM2,两侧分别采用UVA和UVB照射,照射距离15cm2,剂量以2为系数递增,剂量UVA为6~50J/cm2,UVB为6~50J/cm2非测试部位用黑布遮蔽,胺照射剂量递减顺序标记1~8孔(图2)。

  最小红斑量结果判定:以受试部位24h后肉眼刚能察觉的红斑孔数,计算出照射剂量(剂量=功率×时间)。为减少个人主观判定误差,每次测试结果均至少2名以上皮肤科医师同时判定,方可作为准确检测结果。若受试者MED超出预定值,可适当延长照射时间,步骤和结果判定同前。

  4.(光)斑贴试验方法

  斑贴试验:将两份相同标准变应原添加到斑试器内,约15μL。分别贴敷在腹部两侧皮肤,检查是否与皮肤完全紧密贴合。左侧为受试侧,右侧为对照侧。24h后移除斑试器,观察受试部位有无接触变态反应。判读标准:根据国际接触性皮炎研究小组推荐判读标准方法记录。用0~4级表示反应强度,大于1级为阳性结果。

  光斑贴试验结果判定:在照射24h、48h和72h判读测试结果,观察光变应原在不同时间产生的反应,同时注意刺激反应和变态反应。判定标准依据Kerr、Leonand和Neumann[26]标准:照射侧+,非照射侧-,提示存在光变态反应;照射侧+,非照射侧+,提示存在接触变应性反应;照射侧++,非照射侧+提示光变应性和接触变应性反应共存;照射侧+,非照射侧++提示光抑制变态性反应;照射侧+(逐渐减弱),非照射侧+(逐渐减弱)提示刺激性皮炎;照射侧+(逐渐减弱),非照射侧-提示光毒反应;照射侧-,非照射侧-提示阴性反应。

  5.血清学检测

  血清采集:所有受试对象均采外周静脉血5mL,离心后收集上层血清500μL,-80℃环境保存。

  实验步骤如下:

  (1)配制10000pg/mL标准品:取1mL样品稀释液加入标准管内,盖好后静止15分钟后,摇匀。(2)加样:在酶标板上检测孔每孔加100μL已用样本稀释液稀释好的样品;(3)温育:反应后甩去酶标板内的液体,不洗;(4)加酶标抗体:加封板膜,37℃反应60min;(5)洗涤:每次浸泡1min;(6)加ABC工作液:每孔依次加ABC工作液100mL;(7)洗涤:操作步骤同5。(8)显色:37℃避光反应30min。(9)终止:每孔加入100微升TMB终止液;(10)用酶标仪在450测定O.D.值。

  根据标准物浓度与O.D.值得出标准曲线,求出检测物浓度及方程。

  IL-8浓度方程:Y=0.00712X-0.42061

  TNF-α浓度方程:Y=0.00605X+0.51627

  sICAM-1浓度方程:Y=0.006813X+0.25103

  6.羟氯喹疗效观察

  (1)PPT阳性治疗组与PPT阴性治疗组给予羟氯喹200mg/d,qd;PPT阴性对照组与PPT阳性对照组给予氯雷他定10mg/d,qd,治疗48d后检测血清IL-8、TNF-α和sICAM-1水平,治疗不足48d痊愈48d后检测,并再次进行MED测试,观察UVA-MED和UVB-MED变化情况。

  (2)有效率判定:根据EASI评分,计算出PPT阳性组和PPT阴性组治疗后总积分下降指数(TIDI):TIDI=(治疗前积分-治疗后积分)/治疗前积分×100%。效果评定标准:痊愈:TIDI≥95%;显着有效:65%<TIDI<95%;有效:25%<TIDI≤65%;无效:TIDI≤25%;以痊愈率+显效率计算总有效率。

  (3)检测治疗48d后血清IL-8、TNF-α和sICAM-1水平,并进行最小红斑量测试,观察UVA-MED和UVB-MED变化情况。

  7.统计学方法

  采用SPSS 20.0统计软件进行数据分析,组间比较采用t检验,多组间比较采用单因素方差分析,计量资料数据结果采用均数±标准差(x±s)表示,α<0.05为有统计学意义。

  结果

  1 CAD患者和正常对照组最小红斑量检测结果

  48例CAD患者男女比例为7:1,平均(65±11)岁,其中皮肤类型为Ⅲ型18例,Ⅳ型30例。健康对照组50例男女比例为18:7,年龄19~65岁,平均(25±55),Ⅲ型皮肤16例,Ⅳ型34例。48例CAD患者组MED值:UVA:27.65J/cm2,UVB:42.50J/cm2;正常对照组MED值:UVA:40.01J/cm2,UVB:46.39J/cm2。CAD患者组UVA-MED、UVB-MED低于正常对照组UVA-MED、UVB-MED(P<0.05),结果见表1,图3。

  2 CAD患者和正常对照组不同性别最小红斑量检测结果

  CAD患者组不同性别之间男性UVA-MED:26.27J/cm2,低于女性32.18J/cm2,P<0.05,有统计学意义;男性UVB-MED:41.36J/cm2,低于女性UVB-MED:55.36J/cm2,P<0.05,有统计学意义。正常对照组男性UVA-MED:39.27J/cm2高于女性UVA-MED:35.12J/cm2,但P>0.05;男性UVB-MED:49.07J/cm2高于女性UVB-MED:35.24J/cm2,P<0.05,结果见表2。

  3不同皮肤类型最小红斑量检测结果

  Ⅲ型皮肤CAD组UVA-MED:25.90J/cm2,UVB-MED:42.83 J/cm2,Ⅳ型皮肤UVA-MED:27.46J/cm2,UVB-MED:43.34J/cm2,Ⅲ型和Ⅳ型皮肤CAD组差异不明显;Ⅲ型皮肤正常人UVA-MED:38.47J/cm2,UVB-MED:46.80J/cm2,Ⅳ型皮肤UVA-MED:46.65J/cm2,UVB-MED:48.54J/cm2,正常人Ⅲ型皮肤UVA-MED明显低于Ⅳ型皮肤正常人,差异有统计学意义,正常人Ⅲ型皮肤UVB-MED与Ⅳ型皮肤正常人差异不明显,无统计学意义,结果见表1。

  4(光)斑贴试验结果

  48例CAD患者PPT阳性者22例,PPT阴性者26例,阳性率为46%,阳性结果占比:硫双对氯酚(10%),苯海拉明(10%),秘鲁香脂(5%),三氯碳酰苯胺(5%),6-甲基香豆素(4%),六氯酚(4%),D-松萝酸(2.5%)等。50例正常对照组PPT阳性者16例,PPT阴性者34例,阳性率为32%,阳性结果占比:硫双对硫粉(10%),地衣那酸(10%),6-甲基香豆素(9.5%),秘鲁香脂(9.15%),四氯水杨酰苯胺(8%)等。结果见表3和表4。

  5 CAD患者治疗前IL-8、TNF-α、sICAM-1水平与正常对照组比较

  48例CAD患者血清IL-8、TNF-α和sICAM-1水平显着高于正常对照组,P<0.05,差异有统计学意义,见表5,图3。

  6.PPT阳性和PPT阴性治疗后细胞因子水平比较

  羟氯喹治疗PPT阳性和PPT阴性治疗组后,PPT阴性治疗组IL-8、TNF-α和sICAM-1水平明显低于PPT阳性治疗组,P均<0.05,差异有统计学意义;PPT阴性治疗组IL-8、TNF-α和sICAM-1低于PPT阴性对照组,P均<0.05;PPT阳性治疗组IL-8低于PPT阳性对照组,P<0.05;PPT阳性治疗组sICAM-1和TNF-α水平低于PPT阳性对照组,但P均>0.05;PPT阴性对照组TNF-α、IL-8和sICAM-1低于PPT阳性对照组,但P均>0.05,见表6和图5。

  7.PPT阳性和PPT阴性治疗后有效率比较

  PPT阴性治疗组治疗48d后有效率明显高于PPT阴性对照组(X2=4.56,P<0.05);PPT阴性对照组有效率高于PPT阳性对照组(X2=2.18,P>0.05);PPT阴性治疗组治疗48天后有效率明显高于PPT阳性治疗组(X2=5.16,P<0.05);PPT阳性治疗组治疗48天后有效率高于PPT阳性对照组(X2=2.01,P>0.05),见表7和表8。

  8.PPT阳性和PPT阴性治疗后最小红斑量比较

  PPT阳性治疗组UVA-MED高于PPT阳性对照组UVA-MED,但差异无统计学意义(X2=3.06,P>0.05)。PPT阳性治疗组UVB-MED高于PPT阳性对照组(X2=5.12,P<0.05);PPT阴性治疗组UVA-MED高于PPT阴性对照组(X2=4.75,P<0.05);PPT阴性治疗组UVB-MED明显高于PPT阴性对照组(X2=6.10,P<0.05)。见表9和图6。

  讨论

  慢性光化性皮炎(CAD)是由紫外线或其他可见光照射皮肤后引起的光线敏感性异常增高的光变态反应性皮肤病。此病临床表现主要以面部、胸前V形区、手背等曝光部位的红斑、斑丘疹、丘疱疹、斑块或苔藓化等,部分患者有湿疹样表现,病情反复发作后亦可累及非曝光部位。Menage等提出已知或未知的光敏物质或许直接参与了CAD的发病,光敏物质作为光变应原存在,在UVA或UVB持续作用下,导致机体免疫系统失衡是CAD发病机制之一。紫外线在CAD发病中扮演者重要要角色,其中UVA和UVB照射为主。近年来研究发现CAD作用光谱十分广泛,除对UVA和UVB异常敏感外,日常可见光反复持续作用于易感人群亦可以导致CAD发病。Hcnigsmann证实短波紫外线(UVC)长期累积照射也可导致CAD发病,正常情况下臭氧层几乎可以完全吸收日光中的UVC,随着臭氧层破坏加剧,到达地面的高能量UVC逐渐增多,这可能是CAD发病率增高的原因之一。国内治疗CAD主要以口服糖皮质激素和免疫抑制剂为主,但因其不良反应多,患者依从差造成多数CAD患者中断治疗导致病情反复,使CAD治疗变得困难。

  目前多数学者认为CAD是已知或未知的光变应原经紫外线照射后引起的迟发型光接触性变态反应,故对疑似CAD患者进行最小红斑量测定和光斑贴试验可以有效降低误诊率,明确接触光变应原的类型和种类。光生物学实验主要包括最小红斑量测定、光激发实验和光斑贴试验,它在慢性光化性皮炎诊断、治疗及预防中具有非常重要的作用。

  最小红斑量测定是指皮肤经紫外线照射后产生的肉眼刚能分辨的最弱红斑所需要的紫外线照射时间或剂量,通常最小红斑量越低,则说明对特定光谱的紫外线越敏感。通过对本地区正常人UVA和UVB的MED值的测定,综合文献报道可初步确定我国不同地区正常人的UVA和UVB的MED正常范围值,其意义非常重要。MED还有助于确定皮肤病的光疗及光斑贴试验前的照射剂量,有利于皮肤病的康复,同时可以评价防光剂的防护系数(SPF),起到对光老化及光致癌的预防作用,可以延后人皮肤的衰老。

  本研究结果正常男性的UVA-MED为39.91J/cm2,UVB-MED为49.97J/cm2,正常女性的UVA-MED为35.74J/cm2,UVB-MED为35.09J/cm2,且Ⅳ型皮肤MED值高于Ⅲ型皮肤,正常男性的UVA-MED和UVB-MED高于正常女性UVA-MED和UVB-MED,正常女性UVA-MED和UVB-MED差异不明显,这与李秀丽等测定上海地区正常人男性UVA-MED值显着高于正常女性UVA-MED,男性和女性UVB-MED值之间差异不明显研究结果不同,考虑是选取的受试部位不同造成的差异。周飞红等对武汉地区正常人MED值进行了测定发现男性和女性UVA-MED分别为66.07J/cm2和44.46J/cm2,皮肤类型为Ⅳ型正常人的UVA-MED值和UVB-MED值明显高于Ⅲ型皮肤类型正常人。赵文清测定广西地区132例正常人MED值发现男性和女性UVA-MED值分别为59J/cm2和46J/cm2,男性和女性UVA-MED值有统计学意义,UVB-MED性别之间无明显差别。

  结合以往不同地区正常人群最小红斑量测定结果分析:晋冀蒙交汇地区UVA-MED为39.91J/cm2,UVB-MED为49.97J/cm2,正常女性的UVA-MED为35.74J/cm2,UVB-MED为35.09J/cm2,正常男性的UVA-MED和UVB-MED高于正常女性UVA-MED和UVB-MED,正常女性UVA-MED和UVB-MED比较差异不明显,这与上海李秀丽等研究基本相符。本研究正常女性UVB-MED值与正常男性UVB-MED值有显着差异,这与上海地区男性和女性UVB-MED值差异不明显研究结果不尽相符,考虑是有于受试者个人对紫外线防护能力和未曝光部位肤色及最小红斑量测定的部位选取不同所引起,而晋冀蒙交汇处较上海地区海拔和纬度高,日照时间长,到达地面紫外线辐射量大,皮肤长期经UVA和UVB照射,形成了对UVA和UVB的双重耐受,这也说明高海拔高纬度日照长的地区正常人皮肤对紫外线不同光谱耐受程度高于低海拔低纬度地区。本研究正常男性和女性UVA-MED和UVB-MED均低于武汉地区MED值,武汉地区男性和女性UVB-MED无明显差别,考虑是本研究有部分受试者是在冬季进行的最小红斑量测定,晋冀蒙交汇地区冬季紫外线强度和日照时间均低于武汉地区,这提示不同季节进行最小红斑量测试会对测试结果有较大影响。本研究正常男性和女性UVA-MED和UVB-MED值低于广西地区,但不同皮肤分型MED值与广西地区不同皮肤分型MED值研究基本相符,均有统计学意义,考虑是由于广西地区平均海拔较高多丘陵地形,皮肤长期暴露于高强度紫外线下,提高了皮肤对紫外线的耐受力。本研究结果显示正常男性UVA-MED和UVB-MED值均高于女性,而正常女性之间MED值无明显差异,这与之前相关文献报道不同,考虑是因为本研究选取病例数相对较少,测试部位不同这都会给测试结果产生较大影响。

  本研究结果CAD患者UVA-MED为27.65J/cm2,UVB-MED为42.50J/cm2,且均低于正常人MED值,但CAD患者UVB-MED与正常对照组差异不明显,提示CAD患者对UVA和UVB敏感性均高于正常人,其中UVA在CAD发病中可能更为重要,这与李乐平等测试成都地区CAD患者MED值相符,而与农祥等检测云南地区MED研究结果不一致,这可能是受试CAD患者疾病处于不同阶段有关,在CAD稳定期和进展期测定最小红斑量结果会对MED产生较大影响,而且所选取的非曝光部不同位的MED值也有一定偏差。Millard等研究也表明CAD患者发病中UVA起重要作用,UVB-MED值正常或稍低于正常人,这与本研究结果相符。

  光斑贴试验是检测光变应原是否存在的有效方法,不仅可明确光变应原的种类,也对CAD的诊断、治疗和预防有重要作用。Somani等研究发现CAD患者除对紫外线异常敏感外,约有75%的患者对多种光接触变应原极度敏感。Addo等研究发现部分CAD患者光斑贴试验虽然呈阴性,但接触光敏性物质后,经UVA或UVB照射亦可以发生光毒性反应,导致机体内源性蛋白构象发生改变,形成全新的抗原,经UVA或UVB持续作用后导致机体产生过量抗原,激发免疫应答最终导致机体发生迟发超敏反应,引起CAD发病,提示此类人群应严格避免接触此类物质,日常生活中注意避光。

  本研究发现48例接受PPT试验的CAD患者,PPT阳性者22例,PPT阴性者26例,阳性率为46%。CAD患者常见的光变应原为:芳香混合物占28.35%,苯海拉明15%,6-甲基香豆素(11.47%),硫双对氯酚10.87%等。50例正常对照组PPT阳性者16例,PPT阴性者34例,阳性率为32%,常见的光变应原为硫双对硫粉(9.46%),秘鲁香脂(11.47%),四氯水杨酰苯胺,葡萄糖洗必泰等。研究结果表明CAD患者PPT阳性率明显高于正常对照组,提示光接触变应原是CAD发病的重要因素。本研究PPT阳性率与国内外研究存在一定差异,这可能是所选择病例个人生活习惯和光斑贴试剂盒不同所致,也可能与本研究病例样本收集相对较少有关。

  以往研究证实CAD是由已知或未知的光接触变应原刺激T细胞过度活化增殖引起的迟发型超敏反应,T细胞及其分泌因子的不平衡参与了CAD发病。IL-8是一种很强的炎症趋化因子,可以促进T淋巴细胞分泌多种炎性细胞因子,加重组织损伤[38]。研究表明IL-8在银屑病等炎症性皮肤病中表达增高,且与疾病活动有相关。研究发现生理条件下,角质形成细胞不表达或表达极低的IL-8,受紫外线照射后表皮角质形成细胞内IL-8mRNA表达水平增高,这说明紫外线可以诱导角质形成细胞合成IL-8,二者共同导致表皮炎症反应的发生。Norris等检测了CAD患者皮损周围单个核细胞浸润情况,发现IL-8能有效促进CAD皮损局部淋巴细胞的聚集。TNF-α可以活化T淋巴细胞分泌IL-8和INF-γ和CSF等细胞因子,增强巨噬细胞的细胞毒活性,诱导表皮细胞炎症反应。皮肤经紫外线照射后角质形成细胞和朗格汉斯细胞均可以分泌ICAM-1,sICAM-1是ICAM-1脱离循环形式具有相同的膜型结构,故有相同的生物学功能。sICAM-1可以促进T细胞向表皮聚集增加血管通透性,引起多种炎症反应的发生。TNF-α和INF-γ上调可以刺激表皮角质形成细胞释放sICAM-1和IL-8,共同导致炎症反应的发生。研究发现角质形成细胞经紫外线照射后可导致IL-1、IL-6、IL-8和TNF-α表达升高,使皮肤免疫系统失衡。HCQ不仅可以减少正常人皮肤对紫外线吸收还可抑制CAD患者皮肤对紫外线的敏感性,发挥抗紫外线功能,减轻由紫外线造成的光敏感性皮肤病的发生。

  本研究羟氯喹治疗PPT阳性和PPT阴性CAD患者后,PPT阴性治疗组IL-8、TNF-α和sICAM-1水平明显低于PPT阳性治疗组;PPT阴性治疗组IL-8、TNF-α和sICAM-1水平明显低于PPT阴性对照组;PPT阳性治疗组IL-8水平低于PPT阳性对照组;PPT阳性治疗组TNF-α和sICAM-1水平低于PPT阳性对照组;PPT阴性对照组IL-8、TNF-α和sICAM-1水平低于PPT阳性对照组,上述研究提示羟氯喹治疗PPT阴性和PPT阳性CAD患者疗效均优于抗组胺对照组,但羟氯喹治疗PPT阴性CAD患者效果明显优于PPT阳性治疗组,考虑PPT阳性CAD患者存在多种光接触变应原,日常生活中避免接触此类物质或许有助于PPT阳性CAD病情恢复,单纯药物治疗效果可能欠佳。国外有研究报道羟氯喹可以通过抑制TNF-α的合成,从而抑制T细胞活化增殖,减少其致炎因子分泌。本研究PPT阴性CAD患者经HCQ治疗后TNF-α、IL-8和sICAM-1水平明显低于抗组胺对照组,推测羟氯喹治疗CAD可能是通过抑制TNF-α的合成,阻止T细胞过度活化及其细胞因子IL-8和sICAM-1的分泌,降低白细胞粘附和穿越血管内皮细胞的作用,抑制炎症反应,这可能是HCQ治疗CAD的机制之一。

  本研究CAD患者经HCQ治疗后PPT阴性治疗组MED值明显高于PPT阳性治疗组MED值,提示HCQ治疗PPT阴性CAD患者疗效优于PPT阳性CAD患者。PPT阳性治疗组和PPT阴性治疗组经HCQ治疗后MED值均高于抗组胺对照组,表明HCQ在治疗CAD效果优于单纯抗组胺治疗。本研究48例接受HCQ治疗的CAD患者在治疗期间,均未现不良反应,表明HCQ治疗CAD不良反应少,患者依从性好。在调节CAD患者细胞免疫方面PPT阴性和PPT阳性HCQ治疗组水平优于抗组胺对照组,提示HCQ有利于恢复CAD患者细胞因子平衡,减轻细胞免疫紊乱造成的皮肤损害。

  结论

  1.CAD患者MED值低于正常人,CAD发病可能与UVA和UVB有关,UVA更为重要。

  2.CAD与正常人存在多种交叉接触光变应原阳性。

  3.CAD发病可能与细胞因子TNF-α、IL-8和sICAM-1的升高有一定关系。

  4.HCQ治疗PPT阴性CAD患者疗效优于PPT阳性CAD患者。

  局限型

  1.MED和PPT对CAD患者的诊断、治疗和预防有重要意义,但因其操作步骤繁琐,患者随访周期较长,需要征得患者配合。

  2.HCQ起效时间慢,治疗周期较长,不宜用于对急性期CAD患者且对PPT阳性CAD患者效果欠佳。

  综述

  慢性光化性皮炎发病机制及治疗研究进展

  摘要:慢性光化性皮炎(CAD)是皮肤科的多发疾病,其发病机制尚未完全清楚。近年来CAD的发病机制和治疗成为研究热点。本文从光触变变应原、细胞免疫功能紊乱、嗜酸性粒细胞与总IgE、弹性纤维蛋白与基质金属蛋白酶、超氧化物岐化酶、角质形成细胞凋亡失衡、人类免疫缺陷病毒感染等方面进行综述,探讨CAD的发病机制及治疗方法。

  关键词:慢性光化性皮炎;发病机制;治疗

  慢性光化性皮炎(Chronic actinic dermatitis,CAD)是一组发生于光照部位的慢性皮炎和湿疹性皮肤病,多发病于中老年男性的慢性光敏感为特征的疾病谱。1990年Lim等研究证实上述疾病在临床表现和病理学上具有相似性,因此,将这些疾病统称为CAD。此病临床表现主要是主要以面部、胸前V形区、手背等曝光部位的红斑、斑丘疹、丘疱疹、斑块或苔藓化等,部分患者有湿疹样表现,病情反复发作后亦可累及非曝光部位。现就最新研究进展综述如下。

  1光接触变应原

  光敏物质做为光变应原存在,是导致CAD发病的主要因素。Somani等研究发现CAD患者除对紫外线异常敏感外,约有75%的患者对多种光接触变应原极度敏感。这提示CAD患者是紫外线和光接触变应原共同作用的结果。Dumay等使用斑贴试验、光斑贴试验证CAD患者对至少一种变应原存在过敏反应。这些常见的光敏物质主要见于某些工业原料、光敏性药物和光敏性食物。Victor等报道某些化工产品如有色金属、焦油、沥青、橡胶、遮光剂、防腐剂在某些特定职业中出现率较高,提示从事这些特殊职业的人员应注意做好防护。杜鹃等研究发现某些药物如盐酸氯丙嗪和盐酸异丙嗪是主要要点光敏药物,这两种药物都是吩噻嗪类药物,具有相同的化学基团,存在交叉过敏现象。Pigatto等发现某些杀虫剂如硫双二氯酚是常见的光敏药物,亦可以导致慢性光化性皮炎和日光性荨麻疹等不良反应。另有研究证实喹诺酮类的诺氟沙星、氧氟沙星、司帕沙星,利尿药氢氯噻嗪、氨苯蝶啶,有些人服用后,在光照刺激下,就会导致皮肤对紫外线的过敏现象。唐吉云等[7]报道在我国常见的光敏食物主要见于灰菜、萝卜叶、菠菜、芥菜、蒲公英、芹菜等,主要临床表现是食用后经日光照射24~48h后,发生于颜面、眼睑、耳廓、双手背等曝光部位的对称性水肿,炎症的患者可以出现皮肤破溃等湿疹样表现。这提示部分CAD患者食用光敏性食物后,可能是光敏性食物、日光与机体反应共同作用的结果,导致机体对UVA或UVB发生过度敏感现象,最终导致CAD的发生。Addo等[8]研究发现部分CAD患者光斑贴试验虽然呈阴性,但接触光敏性物质后,经UVA或UVB照射亦可以发生光毒性反应,导致机体内源性蛋白构象发生改变,形成全新的抗原,经UVA或UVB持续作用后导致机体产生过量抗原,激发免疫应答最终导致机体发生迟发超敏反应,引起CAD发病,提示此类人群应严格避免接触此类物质,日常生活中注意避光。近年来越来越多的光敏性物质相继被发现,Menage等提出已知或未知的光敏物质或许直接参与了CAD的发病,机体接触光敏物质后,作为光变应原存在,在UVA或UVB持续作用下,导致机体发生慢性过敏反应,使机体对UVA或UVB反生迟发型超敏反应,目前国内外学者大都接受CAD是一种皮肤对光诱导产物的迟发型超敏反应。

  2细胞免疫功能紊乱

  细胞免疫应答是机体受抗原刺激后产生的一系列反应,并最终清除、消灭抗原,以维持机体自身稳定的过程。T淋巴细胞在机体细胞免疫反应发挥着最主要作用,机体细胞免疫功能平衡的维持,取决于T淋巴细胞亚群及其细胞因子之间的相互协同和相互制约,正常情况下细胞免疫具有区别“自我”和“非我”的特点。效应CD4+T细胞与效应CD8+T细胞比值的平衡,对机体免疫应答与免疫调节具有重要意义,二者比值失衡就会使B细胞不受CD8+T细胞的抑制导致大量抗体产生,引起机体免疫损伤,促进炎症反应的发生。Morris等用最小红斑量紫外线照射在实验室成功诱导了多形性日光疹(PLE)的膜型,发现经照射后的皮损局部早期以CD8+T细胞为主,后期以CD4+T细胞浸润为主,这说明紫外线照射和细胞免疫功能失衡共同导致了光敏性皮肤病的发生,紫外线可以引起细胞免疫紊乱,引起皮肤炎症反应。IL-12和INF-γ可以刺激CD4+T细胞分化Th1细胞,分泌INF-γ、TNF-α、GM-CSF等细胞因子,促进炎症反应的发生,这些细胞因子可以促进细胞毒T细胞和自然杀伤细胞的增殖,对免疫损伤具有放大作用,最终促进DTH的发生和发展,导致CAD的发病。效应CD8+T细胞在抗原的作用下由IL-12和Ⅰ型INF诱导,活化、增殖、分化为Tc细胞。王才惠等检测24例CAD患者血清发现CAD患者血清存在Th/Ts比值失衡,调节Th/Ts比值有助于CAD患者病情恢复。经典的DTH主要由Th1细胞和Tc1细胞介导,研究证实Th2细胞和Tc2细胞也可以介导类似与经典型的DTH。Tc1/Tc2比值紊乱主要导致其分泌的细胞因子的不平衡,INF可以诱导Th1和Tc1分化,激活巨噬细胞,促进CD4+T细胞向Th1细胞增殖、分化,导致经典的DTH。Th1和Tc1细胞的过度表达可以反馈抑制Th2和Tc2细胞的表,导致Th1/Th2和Tc1/Tc2比值紊乱导致机体免疫异常,介导DTH引起CAD发病。IL-17主要广泛表达于角质形成细胞,可以刺激角质形成细胞分泌趋化因子CXXL1/2/5/8,直接活化中性粒细胞分泌促炎症细胞因子,导致表皮细胞损伤。IL-22可以协同IL-17诱导角质形成细胞产生抗菌蛋白和趋化因子,导致表皮发生急性或慢性炎症反应。Eyerich等报道IL-17广泛参与皮肤炎症反应,在接触性过敏反应过程中发挥重要作用。Zheng等提出IL-22可以导致角质形成细胞增厚和慢性炎症发生。苏文婷等认为IL-17在急性炎症中表达升高,慢性炎症中不升高或正常。王才惠等使用酶联免疫吸附法检测CAD患者血清发现IL-22水平升高,IL-17水平变化不明显,并推测这是所选取CAD病例均处于慢性炎症期,这与苏文婷研究结果大致相符。缪届萍等研究发现T淋巴细胞免疫功能紊乱可以促进角质形成细胞过度增殖,缩短皮细胞更替周期,导致角化不全和角化过度,造成皮肤屏障功能受损,这可能是CAD患者皮肤对紫外线异常敏感的原因之一。上述研究表明CAD患者血清T细胞亚群及其分泌因子的不平衡,进一步证实了CAD患者T细胞亚群表达失衡,提示特异性调节CAD患者T淋巴细胞亚群有助于CAD患者病情恢复。

  3嗜酸性粒细胞与总IgE

  Dong‐YeobKo等检测了72例CAD患者发现其外周血嗜酸性粒细胞和总IgE明显高于对照组,且与病情活动程度相关。孙嫚丽等检测了65例职业接触性皮炎发现嗜酸性粒细胞与总IgE均高于健康对照组。苏孟检测]CAD患者外周血嗜酸性粒细胞,发现嗜酸性粒细胞比率明显高于正常水平。这提示CAD患者外周血嗜酸性粒细胞与总IgE表达升高,可以做为判断疾病活动程度的一个指标。

  4弹性纤维蛋白与基质金属蛋白酶

  CAD是一种好发于中老年男性的光敏性皮肤病,紫外线在其发病中扮演着重要角色。随着年龄的增长,表皮皮肤成纤维细胞逐渐减少,胶原蛋白和纤维蛋白随之合成减少,国内外已有研究证实CAD患者表皮弹性纤维蛋白(EF)与基质金属蛋白酶(MMP)表达失衡。郑瑞等研究30名不同年龄段健康志愿者的皮肤EF发现中老年组曝光部位皮肤真皮EF比青少年组明显要粗,且排列无序,提示中老年人皮肤EF降解加速或合成减少,导致皮肤对紫外线耐受力下降,可能是CAD发病的诱因之一。Adachi等报道角质形成细胞经中波紫外线照射后,与纤维蛋白合成有关的人Ⅰ型胶原蛋白(Collagen-1,),提示正常皮肤经紫外线长期照射后,与纤维蛋白合成有关酶系降低,降解纤维蛋白的酶系升高,加速了表皮纤维蛋白降解,从而使皮肤抵挡紫外线的能力降低,这或许是CAD发病的一个诱因。Rongioletti等证实基质金属蛋白酶-1(MMP-1)是真皮中主要降解细胞外基质的酶,其主要降解弹性蛋白和纤维蛋白,MMP-1表达水平升高,提示日光损伤的皮肤病与基质金属蛋白酶降解表皮纤维蛋白和弹性蛋白有关。刘平等用免疫组化法检测了23例CAD患者皮损局部EF和MMP-1,9的表达,结果发现CAD患者皮损局部MMP-1抗体明显升高,这进一步提示基质金属蛋白酶降解表皮弹性纤维蛋白可能是CAD患者表皮损伤的又一因素,值得进一步研究。

  5超氧化物岐化酶

  超氧化物岐化酶(SOD)是一种广泛分布于表皮组织细胞内的金属酶,它的主要功能是清除体内的活性氧自由基(ROS),与机体ROS水平负相关,SOD表达降低常导致ROS不能有效清除,造成机体组织的急性或慢性损伤,是导致多种疾病的致病因子之一。UVA或UVB照射皮肤后可使表皮细胞内ROS过度表达,致使SOD不能清除过量的ROS,造成角质形成细胞损伤,引发各种皮肤损害。Zhuang等使用蛋白水解液刺激小鼠皮肤提出活性氧自由基(ROS)可以直接DNA损伤及蛋白质结构破坏,消耗机体抗氧化酶,使机体组织损伤扩大。研究表明SOD还具有抵抗人体光老化的作用,因此广泛被添加到各种护肤品中。研究发现SOD水平降低致使ROS不能有效降解,损伤血管内皮细胞,亦可以导致高血压发病。Liu等研究证实升高SOD水平可以使机体曾强抵抗急性或慢性炎症损伤的作用。Baumbach等研究发现缺乏SOD可以导致血管收缩和内皮功能障碍,导致皮肤对外界抵抗力降低。Briganti等证实UVB照射正常皮肤后发现ROS表达升高,这可能是CAD发病的诱因之一。上述研究提示SOD水平的降低,可以引起一系列疾病的发生,表皮经UVA或UVB照射产生过量ROS导致机体过度消耗SOD是CAD发病的原因之一,但国内外有关SOD与CAD发病机制关系的文献报道仍较少,有待进一步深入研究。

  6角质形成细胞凋亡失衡

  细胞凋亡是具有时相性和空间性的细胞自主死亡过程,广泛参与正常组织、形态发生和免疫应答等众多生理过程。在机体免疫应答中,细胞凋亡是能特异性阻止T细胞过度活化扩增,发挥免疫抑制作用,能有效终止免疫应答,CK(细胞因子)可直接或间接参与细胞凋亡的过程。Fas及其配体Fasl是诱导细胞凋亡主要膜蛋白分子。程浩等报道CAD患者皮损凋亡因子Fas及其配体Fasl表达均高于正常水平,疾病早期以Fasl升高为主,Fas升高不明显,造成表皮角质形成细胞凋亡失衡,导致表皮细胞异常增生,到疾病的后期Fas及其配体表达均增高,这可以阻止表皮角质形成细胞过度分化、增生,推测这是CAD处于疾病稳定期的机体细胞凋亡的“自我”修复方式,常见于慢性炎症损伤。Bcl-2和Bcl-x是细胞凋亡的抑制性膜蛋白分子。Cho等研究发现Bcl-2主要表达于表皮的生发层,在细胞向角化发展的过程中,其表达水平逐渐下降,到角质层细胞后几乎不表达。Van早期研究发现Bcl-x主要表达于表皮的角质形成细胞层,在角质层表达最高,基底细胞层不表达。这说明Bcl-2和Bcl-x在角质形成细胞分化过程的不同阶段调节着表皮细胞的凋亡。陈浩等使用免疫组化检测了28例CAD患者表皮皮损局部Bcl-2和Bcl-x表达水平,发现CAD组皮损Bcl-x表达水平明显高于健康对照组,提示细胞凋亡失衡是CAD患者的发病因素之一。Kocak等[36]研究发现在一些红斑鳞屑性皮肤病如银屑病中Bcl-x表达水平也明显增高。推测这可能是Bcl-x过度表达抑制了表皮细胞的正常凋亡,导致角质形成细胞过度增生,这可能是CAD患者皮肤发生红斑脱屑的原因之一。

  7皮肤屏障功能受损

  CAD是由日光照射皮肤直接或间接引起的皮肤损害。影响皮肤屏障功能的因素主要是外源性因素,主要是包括紫外线、机械损伤、温度和湿度等因素,其中紫外线是影响皮肤屏障的最主要外源性因素之一。何黎使用无创性皮肤检测法检测了多形性日光疹(PLE)患者经表皮水分丢失(TEWL)情况,发现PLE患者组明显高于健康对照组,提示PLE患者存在皮肤屏障功能受损,同时,还发现慢性日光性皮炎(CAD)、黄褐斑和痤疮患者TEWL水平明显高于对照组,说明上述疾病也存在不同程度的皮肤屏障功能受损。Cao等研究发现紫外线可导致水通道蛋白(APQ3)表达下调,进而导致皮肤屏障功能受损,导致一系列皮肤疾病的发生,而CAD是由日光照射直接或间接引起的皮肤损害APQ3表达下调可能是CAD皮肤屏障功能降低的原因之一。赵辨等认为皮肤屏障功能受损在湿疹等炎症性皮肤病重发挥重要做用,临床工作中我们发现进展期的CAD患者多数都伴有皮肤湿疹样损害。柯冰等报道臭氧层的破坏、大气污染、工业粉尘和重金属(铅、铬、镍、汞等)等通过间接或直接接触都可损害皮肤屏障功能,导致各种皮肤病的发生。Piao等研究发现皮肤经紫外线照射后可以诱发氧化应激同时抑制机体抗氧化酶活性,导致机体不能有效清除自由基,导致经表皮水分丢失(TEWL)增加,加速皮肤屏障破坏,导致炎症性皮肤病的发生

  8 HIV感染

  Tzung等报道90%的HIV感染患者出现皮肤损害,Wong等[43]报道慢性光化性皮炎(CAD)与HIV感染有关,主要发生在非洲和VI型皮肤类型的人群,且皮肤发生光敏性增高早于HIV抗体转阳之前,提示CAD病情恶化可能是HIV感染的一个早期症状。洪立珠等[44]研究200例HIV抗体阳性合并炎症性皮肤病患者,发现有14例HIV感染者合并CAD,且常规免疫调控药物和抗组治疗效果较差。黄文阁等报道一例HIV感染合并CAD患者,皮损炎症和对紫外线敏感程度高于正常CAD患者。江弘婧等报道CAD合并HIV感染一例,皮损发展迅速,对紫外线异常敏感。上述报道提示HIV感染可能是CAD发病的一个诱因,临床工作中,对CAD患者进行常规HIV抗体筛查,或许可以早期发现HIV携带者,及早进行正规抗艾治疗,提高AIDS患者远期生活质量。

  9治疗

  9.1局部药物治疗

  CAD局部治疗药物主要是外用糖皮质激素和钙调神经磷酸酶抑制剂。糖皮质激素软膏是治疗CAD的一线用药,但其副作用较多,大剂量全身应用糖皮质激素软膏还可以导致全身吸收现象,发生下丘脑-腺垂体-肾上腺轴发生抑制,引发机体多种病理损害,部分患者突然停药可能导致病情反复,因此CAD应用糖皮质激素软膏应严格遵医嘱用药,不可突然自行停药。他克莫司软膏可以抑制T淋巴细胞的活化和增殖,具有抗炎抗过敏等多重作用。Schuster等使用他克莫司软膏治疗顽固性CAD患者,取得了满意疗效。李尚坤使用他克莫司软膏治疗70例CAD患者发现,CAD患者在治疗28d后病情明显好转,瘙痒评分显着降低,无不良反应,说明他克莫司软膏治疗CAD安全有效,患者依从性良好。陈娟等使用他克莫司软膏和糖皮质激素软膏治疗40例CAD患者,发现他克莫司软膏治疗组与糖皮质激素软膏治疗组差异无统计学意义,表明他克莫司软膏治疗CAD效果显着,可以达到中效糖皮质激素软膏治疗作用,且无糖皮质激素的不良反应,可以作为糖皮质激素软膏的替代疗法或减少糖皮质激素的使用量,降低其不良反应。Moseley等报道CAD患者外用氧化锌软膏和二氧化钛等物理遮光剂可以显着缩短CAD患者病情复发周期,起到辅助治疗作用。

  9.2系统药物治疗

  大量临床研究证实CAD患者口服羟氯喹、环孢素、硫唑嘌呤、雷公藤多甙等药物取得了一定疗效。羟氯喹是一种抗疟药物且具有免疫抑制作用,郑文亮使用羟氯喹治疗100例CAD患者发现,痊愈率为65%,有效率为35%,显效率明显高于他克莫司软膏对照组,且不良反应较少。刘丹等使用环孢素治疗CAD取得了满意效果,且不良反应较少。夏隆庆等使用硫唑嘌呤治疗14例CAD患者,每日口服100~200mg,结果9例患者痊愈,1例痊愈后复发,3例效果不明显,2例因胃肠道反应停止治疗,提示硫唑嘌呤治疗CAD效果显着,值得临床推广,但应定期随访,及时处理不良反应。许怀麟等应用中等剂量雷公藤多甙治疗CAD患者,10d后皮疹瘙痒明显减轻,颜色变淡,三周后痊愈,服药期间无不良反应出现,提示雷公藤多甙治疗CAD安全有效,患者依从性良好,但近些年有学者报道长期服雷公藤多甙部分患者出现一过性肝肾功能损害,提出长期服用雷公藤多甙应密切观察肝肾损害。

  9.3窄谱中波紫外线

  窄谱中波紫外线(NB-UVB)具有免疫调剂作用,广泛应用于寻常型银屑病、玫瑰糠疹等红斑鳞屑瘙痒性皮肤病的治疗。2011年Aida等[57]使用NB-UVB成功治愈2例CAD患者,除遗留稍许皮肤色素沉着外,无不良反应发生,但使用前需做最小红斑量测试,使用亚红斑量治疗,根据皮肤对NB-UVB照射后皮肤红斑反应,调整照射剂量,操作步骤比较繁琐,这限制了NB-UVB临床推广。

  9.4外科治疗

  Reichenberger等报道成功使用皮肤磨削法治疗了1例,提示对于糖皮质激素等免疫调节药物治疗失败的CAD患者,外科治疗或许是一种比较好的治疗方式,但外科治疗可能导致皮肤增厚、色素沉着和瘢痕形成,且并不能有效防止CAD复发,仍需药物和避光等辅助治疗方法。

  9.5健康教育

  健康教育对CAD患者具有重要作用,临床工作中,我们发现多数CAD患者病情复发与其护理不当有关。黄淳韵等提出正确的避光措施对CAD病情缓解具有重要作用,因此CAD患者病情痊愈后避光是最重要的,外出时应采取避光防护措施如携带遮阳伞,穿紫外线防护服、戴防紫外线墨镜、遮阳帽、口罩和手套等减少紫外线照射。皮肤暴露部位外用遮光剂如二氧化钛和氧化锌乳膏等物理遮光剂,同时应避免接触性过敏物质和光敏物质,注意皮肤日常护理,外涂具有保湿、滋润的皮肤保护剂恢复皮肤屏障功能。李娜等[60]研究证实避光健康教育可以明显缩短CAD的复发周期,显着提高CAD患者生活质量,因此,健康避光教育不仅可以预防CAD患者病情反复,也是一种较为有效的辅助治疗手段。

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